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Schorsch
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Beitragvon Schorsch » 11. Apr 2017, 13:37

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STATISTISCHE DATEN
1) Auch als Reserve fragwürdig: Gyrasehemmer Sparfloxacin (Zagam).
Schon bei der Erprobung von Sparfloxacin an gesunden Freiwilligen fällt im EKG ein QT-verlängernder Effekt
auf. In klinischen Prüfungen überschreitet die Dauer des Intervalls bei 1,2% der Patienten 500 msec.
http://www.arznei-telegramm.de/html/199 ... 55_02.html
2) Weitere Absturzkandidaten? Kardiotoxizität von Gyrasehemmern.
Die weltweite Marktrücknahme des Gyrasehemmers Grepafloxacin (VAXAR) Ende Oktober wegen schwerer
kardiovaskulärer Störwirkungen sowie sieben Todesfällen erinnert erneut an das kardiotoxische Potential
dieser Stoffgruppe... Auch für das unseres Erachtens entbehrliche Moxifloxacin werden kardiovaskuläre
Gegenanzeigen genannt. In den USA stimmten drei von zehn Beratern der FDA gegen die Zulassung. Obwohl
sich unter den Patienten der klinischen Erprobung keine mit kongenitaler QT-Verlängerung finden lassen,
entwickeln 12 von 3.745 Anwendern unter der üblichen Moxifloxacin-Dosis von 400 mg Vorhofflimmern,
jedoch nur 2 von 3.415 unter dem Referenzantibiotikum.
http://www.arznei-telegramm.de/html/199 ... 20_02.html
3) Profil hepatischer und dysrhythmischer kardiovaskulärer Ereignisse nach Fluorchinolonanwendung:
Überprüfung großer Kohortenstudien aus der Datenbank für Prescription-Event Monitoring der Drug
Safety Research Unit.
Ziel dieser Studie war es, die Häufigkeit berichteter schwerer kardiovaskulärer Arrhythmien und
hepatotoxischer Ereignisse während des klinischen Routineeinsatzes von Fluorchinolonen zu bestimmen... Im
Vergleich mit anderen Chinolonen war Ciprofloxacin innerhalb eines Behandlungszeitraums von 42 Tagen
mit der höchsten Anzahl an Berichten über dysrhythmische kardiovaskuläre Ereignisse assoziiert. Weitere
epidemiologische Untersuchungen mit anderen Studiendesigns sind erforderlich.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11772147
4) Einfluss von Makroliden und Fluorchinolonen auf das Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und
Herzstillstand: Eine italienische Observationsstudie unter Berücksichtigung von Fallkontroll-,
Crossover- und Fall-Zeit-Kontrolle-Designs.
Drei auf Beobachtungsdaten beruhende Studiendesigns mit völlig unterschiedlichen Kontrollmechanismen
zeigten durchgehend, dass der kürzliche Gebrauch von Makroliden und Fluorchinolonen mit einem erhöhten
Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und Herzstillstand assoziiert sein kann. [Aus der Schnittmenge der
genannten Risikoverhältnisse geht hervor, dass das Kardiotoxizitätsrisiko bei Fluorchinolonen höher ist als bei
Makroliden (2.3 vs. 1.8)]
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19236122
5) Fluorchinolone und das Risiko für schwere Arrhythmien: Eine populationsbasierte Studie.
Unter Berücksichtigung von Krankenhausentlassungsdiagnosen bewerteten wir das Risiko für schwere
Arrhythmien, definiert als ventrikuläre Arrhythmie oder plözlicher Herztod, durch Anwendung von
Fluorchinolonen als Wirkstoffklasse und Einzelsubstanzen. Wir untersuchten eine Patientenkohorte, die
wegen Atemwegserkrankungen zwischen dem 1. Januar 1990 und 31. Dezember 2005 behandelt wurde und
mithilfe der Gesundheitsdatenbank von Quebec (Kanada) identifiziert werden konnte... In einer Kohorte von
605 127 Personen wurden 1838 Fälle identifiziert... Gatifloxacin war mit der höchsten Rate assoziiert;
Moxifloxacin und Ciprofloxacin waren ebenfalls mit erhöhten Raten für schwere Arrhythmien assoziiert... Der
Gebrauch dieser Antibiotika, speziell Ciprofloxacin und Levofloxacin, hat in den lezten Jahrzehnten
zugenommen. Folglich ist es möglich, dass wir eine entsprechende Zunahme schwerer und unbeabsichtigter
Nebenwirkungen beobachten können.
https://academic.oup.com/cid/article/55 ... of-Serious
6) Cotrimoxazol und plötzlicher Herztod bei Patienten, die Renin-Inhibitoren erhalten:
Populationsbasierte Studie.
Wir inkludierten Ciprofloxacin wegen seiner klinischen Popularität, obwohl es typischerweise für
kompliziertere Infektionen verwendet wird und durch eine Verlängerung des QT-Intervalls für einen
plötzlichen Herztod prädisponieren kann... Ciprofloxacin war ebenfalls mit einem erhöhten Risiko für
plötzlichen Herztod assoziiert, auch wenn das Risiko in der 14-Tage-Analyse schwand... [→ Kommentar des
Studienautors: "Menschen, die an Ciprofloxacin-assoziierten Arrhythmien sterben, werden in den ersten 5 bis
7 Behandlungstagen sterben.“ http://www.medscape.com/viewarticle/834217]
http://www.bmj.com/content/349/bmj.g6196
7) Signalgenerierung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus Verordnungsdatenbanken und
Übertragung auf das Arrhythmierisiko in Verbindung mit antibakteriellen Substanzen.
Obwohl bekannt ist, dass unterschiedliche antibakterielle Substanzen maligne Arrhythmien verursachen
können, herrscht zur Liste Arrhythmie-induzierender Wirkstoffe und der Schwere dieser Nebenwirkung immer
noch Unklarheit. Wir führten zu diesem Aspekt eine Untersuchung durch, indem wir eine große
Verordnungsdatenbank mit unterschiedlichen Beobachtungsdesigns auswerteten... Bei allen angewandten
Beobachtungsdesigns wurden übereinstimmende Ergebnisse für die Assoziation zwischen einer Exposition
gegenüber Arzneimitteln (Erythromycin und Ciprofloxacin) und dem Risiko für Arrhythmien festgestellt... Die
Evidenz zur Assoziation zwischen dem Gebrauch bestimmter Makrolide und Fluorchinolone und dem
Einsetzen von Arrhythmien wird durch diese Studie bestätigt... Zwei Wirkstoffe (Clarithromycin und
Levofloxacin) zeigten Muster, die mit einem arrhythmischen Effekt kompatibel waren...
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15390219
8) Antimikrobielle Substanzen und das Risiko für Torsades de pointes: Beitrag zur Datengewinnung
durch das Adverse Event Reporting-System der FDA.
Von Januar 2004 bis Dezember 2008 wurden Berichte über Torsades de pointes aus der öffentlichen Version
des FDA Adverse Event Reporting-Systems abgerufen... Innerhalb dieses 5-jährigen Zeitraums konnten 374
Berichte über Torsades de pointes abgerufen werden: 28 Antibiotika, 8 Antimykotika, 1 Antilepramittel und 26
antivirale Mittel waren involviert. Unter den Antibiotika waren Levofloxacin (55) und Moxifloxacin (37)
häufiger vertreten, unter den Antimykotika Fluconazol (47) und Voriconazol (17), und unter den antiviralen
Mitteln Lamivudin (8) und Nelfinavir (6)... Diese Signale sollten bei der Evaluation des Nutzen-Risiko-Profils
dieser Arzneimittel bedacht werden.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20297862
9) Gebrauch von Azithromycin und Levofloxacin und erhöhtes Risiko für kardiale Arrhythmien und
Tod.
Während der Behandlungstage 1 bis 5 hatten Patienten unter Azithromycin [siehe aber 11) und 12)] ein
signifikant erhöhtes Risiko für Tod und schwere Arrhythmien gegenüber Patienten unter Amoxicillin. Während
der Behandlungstage 6 bis 10 waren die Risiken statistisch nicht signifikant. Im Vergleich mit Patienten, die
Amoxicillin erhielten, hatten Patienten unter Levofloxacin während der Behandlungstage 1 bis 5 ein erhöhtes
Risiko für Tod und schwere Arrhythmien; dieses Risiko blieb während der Behandlungstage 6 bis 10
signifikant erhöht.
http://www.annfammed.org/content/12/2/121.full
10) Risiko für kardiale Arrhythmien und Sterblichkeit bei Patienten mit Gebrauch von neueren
Makroliden, Fluorchinolonen und β-Laktam/β-Laktamase-Inhibitoren: Eine landesweite taiwanesische
Studie.
Im Vergleich mit Amoxicillin-Clavulansäure war der Gebrauch von Azithromycin [siehe 11) und 12)] und
Moxifloxacin mit einem signifikant erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien und kardiovaskulären Tod
assoziiert.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25409476
11) Divergierendes proarrhythmisches Potential von Makrolidantibiotika trotz ähnlicher QTVerlängerung:
schnelle Phase 3-Repolarisation verhindert frühe Nachdepolarisationen und Torsade de
pointes.
Da das Ausmaß der QT-Verlängerung als Surrogatmarker für Kardiotoxizität angewandt wird, untersuchten
wir die unterschiedlichen elektrophysiologischen Wirkungen der Makrolidantibiotika Erythromycin,
Clarithromycin und Azithromycin im Kaninchenherz-Modell... Bei Azithromycin kam es weder zu frühen
Nachdepolarisationen noch zu Torsade de pointes...
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/12235254
12) Azithromycin kann das QT-Intervall verlängern und ventrikuläre Kontraktionen unterdrücken, wird
aber keine Torsade de Pointes induzieren.
Weder induzierte Azithromycin Torsade de pointes noch beeinträchtigte es die Schlag-zu-Schlag Variabilität
der Repolarisation. Daraus kann geschlussfolgert werden, dass Azithromycin kein proarrhythmisches Potential
besitzt, aber es sollte mit Vorsicht bei Patienten mit linksventrikulärer Dysfunktion angewandt werden.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25367413

VORLÄUFIGE EXPERIMENTELLE DATEN
1) Beurteilung der subakuten Kardiotoxizität von Ciprofloxacin anhand biochemischer
Serumparameter bei Ratten. [→ vgl. Rhabdomyolyse]
Die subakute Kardiotoxizität, hervorgerufen durch Ciprofloxacin, wurde anhand biochemischer
Serumparameter an gesunden Ratten untersucht. Die toxikologische Beurteilung fand in Serumproben statt,
die nach Gabe des Antibiotikums entnommen wurden. Die subakute Kardiotoxizität wurde durch die
Messung der Enzymaktivität von Kreatinkinase, Kreatinkinase-Isoenzym-MB, Laktatdehydrogenase und
Aspartataminotransferase bestimmt... Das Körpergewicht der Kontrolltiere war während der
Studiendurchführung nicht signifikant betroffen. Dagegen wiesen die behandelten Tiere während der 15-
tägigen Studie einen statistisch signifikanten Gewichtsverlust auf. Dieser kann infolge einer allgemeinen
subakuten Toxizität durch Ciprofloxacin oder einer Diarrhö zustande gekommen sein, die während der
Verabreichung des Arzneimittels beobachtet wurde und in den Gruppen, die 750 mg oder 500 mg
Ciprofloxacin erhielten, ausgeprägter war als in der Gruppe mit 250 mg... Erhöhte CK-Blutwerte können mit
muskuloskelettalen Erkrankungen und geschädigten Herzmuskelzellen korrelieren... Alle
Ciprofloxacindosierungen mit Ausnahme der niedrigsten Dosis verursachten einen signifikanten Anstieg der
CK-Werte... Die CK-MB-Werte waren nur nach Behandlung mit 750 mg Ciprofloxacin signifikant erhöht... Ein
Myokardinfarkt kann diagnostiziert werden, wenn die %CK-MB zwischen 4 % and 25 % des totalen CK-Werts
beträgt. Die %CK-MB-Werte waren nur nach Behandlung mit 750 mg Ciprofloxacin signifikant erhöht... Die
AST zeigt ebenfalls eine ubiquitäre Gewebeverteilung mit den höchsten Konzentrationen in Herz,
Skelettmuskel und Niere. Erhöhte AST-Werte sind mit Myokardinfarkten, Lebererkrankungen, Lungenembolie
und Gangrän assoziiert. Alle untersuchten Ciprofloxacindosierungen verursachten einen signifikanten Anstieg
der AST-Werte in der Reihenfolge Cipro 250 mg < Cipro 500 mg < Cipro 750 mg. Die LDH-Aktivität ist mit
subakuter Kardiotoxizität, Leber- oder Nierenerkrankungen und Anämien assoziiert. Eine signifikante Wirkung
auf die LDH-Aktivität war nur nach Behandlung mit 750 mg Ciprofloxacin zu beobachten... Histopathologisch
zeigten sich dunkelfärbende purpurne RNA-haltige Granula im normalen Herzen, aber nicht in den
behandelten Herzproben... Die serologischen Befunde legen nahe, dass die Kardiotoxizität der untersuchten
Ciprofloxacinkonzentrationen dosisabhängig war. Sowohl bei den kardiotoxischen Wirkungen als auch bei
den Wirkungen auf das Körpergewicht wurde dieselbe dosisspezifische Reihenfolge beobachtet. Die im
Hochdosisbereich beobachtete stark ausgeprägte Kardiotoxizität bei der Ratte stimmt gut mit den
kardiotoxischen Wirkungen überein, die dieses Arzneimittel beim Menschen verursacht...
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11505790 → DOI: 10.1055/s-0031-1300083
2) Proarrhythmien als Klasseneffekt der Chinolone: erhöhte Dispersion der Repolarisation und
Triangulation des Aktionspotentials künden von Torsades de pointes.
Bei geringer Kaliumkonzentration führten alle Chinolone zu Torsades de pointes im Kaninchenherz-Modell:
Ciprofloxacin in 4 von 10 Herzen (40%); Ofloxacin, 3 von 14 (21%); Moxifloxacin, 9 von 13 (69%); und
Levofloxacin, 2 von 10 (20%)... Chinolonantibiotika können aufgrund eines signifkanten Effekts auf die
myokardiale Repolarisation proarrhythmisch wirken.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17388913
3) Wirkung von Ciprofloxacin auf die isolierte glatte Muskulatur und Herzmuskulatur und
neuromuskuläre Endplatten.
Ciprofloxacin verursachte eine direkte und dosisabhängige Depression der myokardialen Kontraktilität.
http://www.bvmj.bu.edu.eg/issues/25-1/13.pdf

FALLBERICHTE
Schwere Herzrhythmusstörungen nach Gyrasehemmer Levofloxacin (TAVANIC).
Nach einmaliger Einnahme des seit März 1998 erhältlichen Gyrasehemmers Levofloxacin (TAVANIC), der
aktiven linksdrehenden Form des Razemats Ofloxacin (TARIVID), bemerkt eine 38-jährige Frau in der
folgenden Nacht Herzrasen. Ein am Morgen angefertigtes EKG lässt salvenartig einfallende supraventrikuläre
Extrasystolen erkennen mit Frequenzen bis 210 pro Minute...
http://www.arznei-telegramm.de/html/199 ... 76_01.html
Ciprofloxacin-induziertes Vorhofflimmern.
http://www.oapublishinglondon.com/article/1372
Ciprofloxacin-induziertes erworbenes Long-QT-Syndrom.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15851230
Ciprofloxacin-induziertes erworbenes Long-QT-Syndrom bei einem Patienten unter Klasse-IIIAntiarrhythmika.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19387967
Ein Fall von Ciprofloxacin-induzierter QT-Verlängerung und Torsades de Pointes.
http://www.revespcardiol.org/en/a-case- ... /13146861/
Ciprofloxacin-induzierte Torsade de pointes.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21075583
Ciprofloxacin-induzierte Torsade de pointes.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16386810
Ciprofloxacin-induzierte Verlängerung des QT-Intervalls.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18319500
Ciprofloxacin-induzierte QTc-Verlängerung.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11922236
53-jährige Patientin mit lebensbedrohlichen Komplikationen nach Anwendung von Ciprofloxacin und
Posaconazol.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22259166
Unerwartete Komplikation nach Ösophagusvarizenblutung.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21271486



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