Dosis bei Menschen viel zu hoch angesetzt !! NW bei Cipro ab 140mg/Tag

spacerat
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Dosis bei Menschen viel zu hoch angesetzt !! NW bei Cipro ab 140mg/Tag

Beitragvon spacerat » 12. Sep 2017, 17:25

Für die Kalkulation wurde eine Studie zur Bestimmung der Krampfschwelle im ZNS von Ratten als Grundlage verwendet, denen Ciprofloxacin intraperitoneal verabreicht wurde (entspricht metabolisch einer peroralen Zufuhr). Die Autoren beobachteten schon bei Verabreichung einer Einzeldosis von 6 mg/kg (das sind ca. 60% einer therapeutischen Einzeldosis) eine akut erhöhte Krampfneigung und somit Neurotoxizität. (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202555/)

Der NOAEL (No Observed Adverse Effect Level) gibt an, bis zu welcher Dosis die getestete Substanz von Tieren problemlos vertragen wird. Im obigen Fall liegt der NOAEL bei einmaliger Gabe also <6 mg/kg.

Das korreliert mit unabhängigen tierexperimentellen Daten zur Leber- und Nierentoxizität von Levo- und Moxifloxacin: hier wurden (anders als in frisierten industriellen Studien) histologische Schäden an Ratten schon nach 7-tägiger Gabe von 5 bzw. 4 mg/kg/Tag beobachtet. In diesen Fällen liegt der NOAEL bei wiederholter Gabe also <5 bzw. <4 mg/kg.

Zur Extrapolation des NOAEL auf den Menschen muss nun anhand der Tierdosis und des Quotienten aus tierischer und menschlicher Körperoberfläche und -gewicht (Km) die HED (menschliche Äquivalentdosis) nach folgender Gleichung bestimmt werden:
HED = Tierdosis (mg/kg) x Tier Km ÷ Mensch Km
(http://www.naturalhealthresearch.org/ex ... -to-human/)

Beim Referenzwert für die Tierdosis orientieren wir uns an den eingangs erwähnten 6 mg/kg, auch wenn der tatsächliche NOAEL in allen o. g. Beispielen nicht bekannt ist und mind. 1 mg/kg unter den jeweils genannten toxischen Grenzwerten liegen dürfte. Der Km ist ein feststehender Wert und beträgt für die Ratte 6 und für den Menschen 37, also:
6 x 6 ÷ 37 = 0.97 mg/kg

Rundet man das Ergebnis auf 1.0 mg/kg, könnten Erwachsene mit einem Körpergewicht von 70 Kg vorübergehend max. 70 mg Ciprofloxacin/Tag tolerieren (das ist ein sehr vorsichtiges „könnten“).

Nun lässt sich aus der HED für präklinische Untersuchungen an Probanden eine MRSD (maximale empfohlene Anfangsdosis) ableiten, indem die HED durch einen Sicherheitsfaktor 10 geteilt wird, also 1.0 mg/kg ÷ 10 = 0.1 mg/kg. Theoretisch hätten 70 Kg schwere Probanden der Phase I demnach initial nur 7 mg Ciprofloxacin/Tag erhalten dürfen. Das widerspricht natürlich dem Time is cash-Prinzip der Pharmaindustrie, die schnelle Ergebnisse sehen will. Bei zytotoxischen Risikosubstanzen (zu denen seit den 90ern auch die Fluorchinolone zählen) orientieren sich Pharmahersteller eher an der TDLo (geringste bekannte toxische Dosis). Hier wird der beim Tierversuch beobachtete toxische Grenzwert zur Bestimmung der Anfangsdosis bei menschlichen Probanden gezehntelt bis gedrittelt und ein pharmakologisch „vertretbares“ Toxizitätsrisiko einkalkuliert (http://jco.ascopubs.org/content/28/8/1401.full).

Im obigen Fall wäre die TDLo für Ciprofloxacin also bei 0.6 bis 2.0 mg/kg zu verorten.
Demnach müssten Erwachsene (70 Kg KG) schon bei einer vorübergehenden Ciprofloxacin-Einnahme <140 mg/Tag mit moderaten Nebenwirkungen rechnen. Nun beträgt ja die tatsächliche Standardtagesdosis 2x500 mg. Mir ist schleierhaft, wie Bayer zu dieser Empfehlung kam, zumal Cipro anno '84 nicht zu o. g. zytotoxischen Chemotherapeutika zählte und als Standardantibiotikum viel sensibler hätte bewertet werden müssen.



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