Fluorierte vs nicht fluorierte Chinolone

spacerat
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Fluorierte vs nicht fluorierte Chinolone

Beitragvon spacerat » 12. Sep 2017, 22:00

Fluorchinolonen sind strukturell eng verwandt mit 3-Fluortyrosin (3-FT)

3-FT konvertiert nachweislich zu Fluoracetat. Analog zu 3-FT enthalten ALLE Fluorchinolone einen Benzolring mit F in m-Stellung und geradzahliger C-Kette zwischen der C-F-Bindung und der Carboxylgruppe (COOH):

"3-Fluorotyrosine is highly toxic, due to its conversion to highly toxic fluoroacetate in liver metabolism..." (Lubec, G et al. (Hgg.), Amino Acids. Chemistry, Biology and Medicine. Leiden, NL 1990, S. 172.)

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Toxizität aufgrund des Fluors

Anhand von unabhängigen, vergleichenden Testreihen mit fluorierten und nicht-fluorierten Chinolonen wurde festgestellt, dass Chinolone mit einem Fluoratom an Position 6 klastogen wirken, wohingegen Chinolone, die an Position 6 ein Wasserstoffatom enthalten, nicht klastogen wirken. Demzufolge verursachen nicht-fluorierte Chinolone keine DNA-Schäden.

Benoit Ledoussal*, Ji-In K. Almstead, Jeffrey L. Gray, Eric X. Hu and Siddhartha Roychoudhury: "Discovery, Structure-Activity Relationships and Unique Properties of Non-Fluorinated Quinolones (NFQs)", Curr. Med. Chem. - Anti-Infective Agents, 2003, 2, 13-25

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Randnotiz: Das in Fig. 8 enthaltene Chinolon Nr. 7 fällt etwas aus dem Rahmen. Der Hersteller dieser Verbindung (die später als Garenoxacin auf den Markt gebracht werden sollte) registrierte im Test scheinbar keine DNA-Schäden, obwohl sie (immerhin "nur" an Position 8) eine Difluormethylgruppe enthält. Es ist bekannt, dass Difluormethylgruppen entweder zu Carbonylfluorid konvertiert werden (welches wiederum zu HF-Säure zerfällt) oder schnurstracks HF-Säure freisetzen. Das kann man auch sehr schön an der Biotoxifizerung von Isofluran beobachten:

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(Quelle: Rice, SA, Fish, KJ (Hgg.), Anesthetic Toxicity. New York 1994, S. 62.)

Zu Carbonylfluorid heißt es:

"Carbonylfluorid ist ein Abkömmling des Kampfstoffs Phosgen, der im ersten Weltkrieg eingesetzt wurde. Bereits Fluorwasserstoff (Flusssäure) ist stark ätzend und so giftig, dass eine handtellergroße Verätzung zum Tod führen kann. Das Gift bindet das Kalzium im Körper, was Herzversagen auslöst, wenn kein Gegenmittel aufgetragen wird. Carbonylfluorid ist noch toxischer, da es leichter in den Körper eindringen kann."
(https://www.uni-muenchen.de/forschung/n ... ornat.html)

Die Dosisempfehlung für Garenoxacin lautete 400 mg/Tag - das entspricht 35.6 mg F. Da sind nach spätestens drei Tabletten klastogene Schäden zu erwarten. Es ist zu vermuten, dass der Hersteller seinem Produkt mit der Verfrachtung des Fluors von Position 6 an Position 8 ein lukratives Novum verpassen wollte, indem er einerseits auf geringere NW spekulierte, andererseits aber der antibakteriellen Wirksamkeit halber nicht auf das F verzichten wollte. Das konnte natürlich nicht funktionieren. Absurderweise lehnte ausgerechnet die EMA den Zulassungsantrag ab:

"Garenoxacin clearly induced chromosome aberrations in cultured mammalian cells... In a photoclastogenicity test in CHO cells garenoxacin was shown to be photoclastogenic, as were ciprofloxacin and lomefloxacin... In an investigative study in immature rats microscope evaluation of joint cartilage and Achilles tendon demonstrated that oral garenoxacin, ciprofloxacin and ofloxacin induced ultrastructural changes typical of quinolone antibiotics. These effects were seen at exposure levels (plasma Cmax) similar to those expected in humans... The Risk Management Plan is considered to be inadequate at present.“
(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/doc ... 067888.pdf)

FC wirken schon im Einzeldosisbereich klastogen. Das bedeutet, dass das Fluoratom eine stark toxische Wirkung entfalten muss, die nicht nur dosisabhängig ist.
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