Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone - 1998

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Schorsch
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Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone - 1998

Beitragvon Schorsch » 3. Nov 2016, 21:16

Quelle: http://www.p-e-g.org/publikationen/ctj/107_116.pdf

Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone - 1998


Aufgrund der Formatierungen am besten unter dem öffentlichen Link das PDF einsehen.


Die Verträglichkeit eines Medika-
mentes spielt eine zunehmend wich-
tige Rolle bei der Auswahl eines
Präparates aus einer Gruppe von
ähnlichen Wirkstoffen. Häufig las-
sen sich in klinischen Studien keine
signifikanten Unterschiede in der
klinischen Wirksamkeit zwischen
ähnlichen Substanzen aus einer
Gruppe nachweisen – in diesen Fäl-
len sollte die Verträglichkeit als ein
entscheidendes Auswahlkriterium
dienen. Aus mehreren Gründen sind
jedoch vergleichende Daten über die
Verträglichkeit von Medikamenten
oftmals nicht mit der gewünschten
Genauigkeit verfügbar. Diese Grün-
de sind jedem Arzt gut bekannt, doch
sollen die wichtigsten Aspekte an
dieser Stelle nochmals kurz zusam-
mengefaßt werden.
Die
präklinische toxikologische
Untersuchung
bietet wichtige Hin-
tergrunddaten, die auf bestimmte
„Schwachstellen“ eines Arzneimit-
tels hinweisen können. Wie allge-
mein bekannt ist, bestehen jedoch
oftmals Probleme hinsichtlich der
Relevanz der Daten und einer direk-
ten Übertragbarkeit der toxikologi-
schen Ergebnisse auf die therapeuti-
sche Situation. Essentiell für den
Versuch einer Extrapolation sind
pharmakokinetische Daten vom Ver-
suchstier. Ein grundsätzlicher Fehler,
der leider immer wieder gemacht
wird, besteht darin, daß die toxikolo-
gischen Ergebnisse nur unter
Berücksichtigung der Dosierungen
interpretiert werden – ohne Berück-
sichtigung der unterschiedlichen Ki-
netik bei Mensch und Tier.
Übersicht
Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 3 / 1998
107
Nebenwirkungen der neueren
Fluorchinolone
Ralf Stahlmann und Hartmut Lode, Berlin
Während der Behandlung mit den bereits länger bekannten Fluorchinolonen – wie zum
Beispiel Norfloxacin, Ciprofloxacin oder Ofloxacin – treten unerwünschte Wirkungen bei
etwa 4 bis 10 % (bis 20 %) der behandelten Patienten auf. Am häufigsten manifestieren
sich die unerwünschten Wirkungen am Magen-Darm-Trakt, an der Haut oder als ZNS-
Reaktion (z. B. Schlaflosigkeit, Benommenheit). Diese unerwünschten Wirkungen werden
auch nach Gabe der neueren Substanzen (Sparfloxacin, Levofloxacin, Grepafloxacin, Tro-
vafloxacin) beobachtet. Phototoxische Reaktionen sind nach Sparfloxacin (8-Fluorderi-
vat!) häufiger als nach den anderen Derivaten. Kardiotoxische Effekte wurden zunächst
im Tierversuch nach parenteraler Chinolongabe beobachtet; geringfügige Veränderungen
der QTc-Zeit können auch beim Menschen in therapeutischer Dosierung nach bestimm-
ten Chinolonen auftreten und haben zu der Empfehlung geführt, zum Beispiel Grepaflox-
acin oder Sparfloxacin nicht mit anderen arrhythmogenen Arzneimitteln zu kombinieren.
Chinolone gelten als kontraindiziert bei Kindern, Jugendlichen und Schwangeren – die
klinische Relevanz der Chinolon-typischen toxischen Wirkungen auf den unreifen Ge-
lenkknorpel ist allerdings umstritten. In zunehmendem Maße wird Ciprofloxacin zum
Beispiel bei jugendlichen Mukoviszidose-Patienten angewandt, wobei keine Häufung von
klinisch erkennbaren Gelenkbeschwerden aufgefallen ist. Grepafloxacin hemmt in stärke-
rem Maße als die anderen neuen Derivate Cytochrom P450 1A2 (Theophyllin- und Cof-
fein-Metabolismus!). Alle Chinolone bilden Chelatkomplexe mit zwei- oder dreiwertigen
Metallionen; sie dürfen nicht zusammen mit mineralischen Antazida gegeben werden, da
sonst eine deutliche Reduktion der Bioverfügbarkeit resultiert. Insgesamt weisen die
neuen Fluorchinolone also ein ähnliches Muster an unerwünschten Wirkungen und Inter-
aktionsmöglichkeiten auf wie die älteren Derivate. Ob einzelne der neuen Fluorchinolone
seltene unerwünschte Wirkungen verursachen können, die in der klinischen Prüfung
nicht erkennbar sind, wird erst zu beantworten sein, wenn umfassendere Erfahrungen
vorliegen.
Schlüsselwörter:
Fluorchinolone, Nebenwirkungen, Cytochrom P450
During treatment with older fluoroquinolones such as norfloxacin, ciprofloxacin or oflo-
xacin 4 to 10 % (to 20 %) of the patientes show adverse reactions. Mainly affected are the
gastrointestinal tract, the skin or the CNS (sleeplessness, dizziness, light-headedness).
Such adverse reactions are also observed during treatment with the newer compounds
such as sparfloxacin, levofloxacin, grepafloxacin or trovafloxacin. Phototoxic reactions oc-
cur more often with sparfloxacin (8-fluoro-derivative) than with other derivatives. Cardi-
otoxic effects were studied in animal experiments after parenteral application of quinolo-
nes; minor changes of the QTc interval can occur also in man after therapeutic doses.
These findings have led to the recommendation not to combine quinolones such as gre-
pafloxacin or sparfloxacin with other arrhythmogenic drugs. All quinolones are conside-
red contraindicated in children, juveniles and pregnant women, however, clinical rele-
vance of the characteristic quinolone-induced cartilage lesions in immature animals is dis-
cussed controversially. Ciprofloxacin is used more and more frequently in juvenile
patients with cystic fibrosis without any increase in joint problems being recognizable.
Grepafloxacin inhibits more pronouncedly than the other new fluoroquinolones cyto-
chrome P450 1A2 (theophyllin- and caffein metabolism!). All quinolones form chelate
complexes with di- or trivalent cations; they must not be given together with mineral anta-
cids since a significant reduction of bioavailability results. In summary, the new fluoroqui-
nolones show a similar pattern of adverse effects and potential for interactions as the older
derivatives. It remains unclear if rarely occurring side effects, which will not be recogniza-
ble in clinical studies, might be associated with the use of these new drugs; these questions
cannot be answered until further experience is gained with the new fluoroquinolones.
Keywords:
Fluoroquinolones, side effects, cytochrome P450
Prof. Dr. Ralf Stahlmann, Institut für Klinische
Pharmakologie und Toxikologie, Universitätskli-
nikum Benjamin Franklin, Freie Universität Ber-
lin, Garystr 5, 14195 Berlin
Prof. Dr. Hartmut Lode, Krankenhaus Zehlen-
dorf, Lungenklinik Heckeshorn, Pneumologie I,
Zum Heckeshorn 33, 14109 Berlin
Im Rahmen der
klinischen Prü-
fung
werden sämtliche unerwünsch-
ten Symptome erfaßt, ohne daß eine
eindeutige Aussage zu dem Kausal-
zusammenhang gemacht werden
kann („adverse events“). Das Sym-
ptom kann durch die Erkrankung,
durch das Medikament oder durch
andere Ursachen hervorgerufen wor-
den sein. Da diese Daten bei Patien-
ten mit unterschiedlichen Grunder-
krankungen erhoben werden, sind sie
– trotz aller Bemühungen um Stan-
dardisierungen – nicht direkt mitein-
ander vergleichbar. Sie geben jedoch
eine wichtige Basisinformation über
das mögliche Nebenwirkungsprofil
eines neuen Arzneimittels.
Eine bessere Vergleichbarkeit be-
steht bei den
Ergebnissen von Dop-
pelblindstudien
, die in zunehmen-
dem Maße durchgeführt werden.
Auch die Resultate dieser Studien
geben naturgemäß keine sichere
Auskunft über die Kausalbeziehung
bei einer beobachteten unerwünsch-
ten Wirkung im Zusammenhang mit
der Einnahme eines Medikamentes.
Sie können jedoch sehr wertvoll sein,
um einen Vergleich zwischen zwei
Medikamenten zu ermöglichen.
Da sowohl im Rahmen der klini-
schen Prüfung (etwa 1000 bis 3000
Patienten) als auch im Rahmen der
Doppelblindstudien (etwa 100 bis
300 Patienten) nur relativ kleine Kol-
lektive erfaßt werden können, geben
beide Informationsquellen keine si-
chere Auskunft über das Problem
seltener
unerwünschter Wirkungen
(seltener als 1 : 1000). Ernsthafte un-
erwünschte Wirkungen, auch wenn
sie mit einer Inzidenz von unter
1 : 1000 auftreten, sind jedoch für ein
antibakteriell wirksames Antibioti-
kum nicht akzeptabel. Dies hat vor
einigen Jahren die Erfahrung mit
Temafloxacin
gezeigt, das nach eini-
gen Monaten vom Markt genommen
wurde. Während der Anwendung des
Medikamentes nach der Marktein-
führung waren selten auftretende un-
erwünschte Wirkungen bekannt ge-
worden (etwa 1 : 4500), die während
der klinischen Prüfung nicht aufge-
fallen waren [6].
Bei der genauen Beschreibung der
unerwünschten Wirkungen eines
Medikamentes – insbesondere wenn
es sich um eine neue Substanz han-
delt – stößt man unweigerlich auf die
angesprochenen Probleme, zumal
wenn es gilt, eine ausgewogene, ver-
gleichende Darstellung ähnlich wirk-
samer Medikamente zu erstellen.
Zwei grundsätzliche Aspekte sollten
bei solch einem Versuch beachtet
werden:
1. Um solide Aussagen zur Verträg-
lichkeit eines Medikamentes zu ma-
chen, sind alle oben angesprochenen
Informationen wichtig: von den toxi-
kologischen Basisdaten über die Er-
gebnisse der klinischen Prüfung bis
zur kasuistischen Mitteilung nach
der Zulassung. Selbstverständlich
ändert sich die Bedeutung der einzel-
nen Informationsquellen im Laufe
der Zeit: Mit zunehmender klini-
scher Erfahrung wird zum Beispiel
die Bedeutung der präklinischen Da-
ten geringer.
2. Solange ein neuer Wirkstoff nicht
breit angewandt worden ist, kann
keine endgültige Aussage zur Ver-
träglichkeit gemacht werden. Der
Postmarketing Surveillance kommt
eine wichtige Rolle im Rahmen der
Arzneimittelsicherheit zu.
In dieser Übersicht sollen
zunächst einige generelle Anmer-
kungen zu unerwünschten Wirkun-
gen der Chinolone gemacht werden,
die prinzipiell bei allen Chinolonen
aufgetreten sind. Anschließend wird
die Verträglichkeit einiger Fluorchi-
nolone beschrieben, die erst vor
kurzem zugelassen worden sind oder
sich zur Zeit noch in der klinischen
Prüfung befinden (Sparfloxacin,
Grepafloxacin, Levofloxacin, Tro-
vafloxacin, Moxifloxacin). Die Be-
schreibung der Verträglichkeit stützt
sich damit primär auf die vom Her-
steller zur Zulassung eingereichten
oder für Zulassungszwecke erhobe-
nen Daten. Soweit möglich werden
andere Veröffentlichungen ebenfalls
berücksichtigt; auf eine detaillierte
Beschreibung präklinischer, also to-
xikologischer Daten soll hier ver-
zichtet werden, da sie unlängst an an-
derer Stelle erfolgte [52].
Da man „Neues“ nicht sinnvoll
ohne den Blick auf „Altes“ bewerten
kann, werden die Ergebnisse der kli-
nischen Prüfung von Ciprofloxacin
(dem am häufigsten angewandten
Fluorchinolon) und Daten aus
großen vergleichenden Studien mit
bereits länger bekannten Fluorchino-
lonen (Ciprofloxacin, Fleroxacin)
ebenfalls mit aufgeführt.
Allgemeine Anmerkungen
zu wichtigen unerwünsch-
ten Wirkungen der
Fluorchinolone
Tabelle 1 zeigt die Erfahrungen mit
den bereits länger bekannten Flu-
orchinolonen (z. B. Norfloxacin, Ci-
profloxacin, Ofloxacin) zusammen-
fassend; unerwünschte Wirkungen
treten mit diesen Fluorchinolonen
bei etwa 4 bis 20 % der behandelten
Patienten auf. Ein direkter Vergleich
der Daten zwischen zwei Chinolonen
ist nur zulässig, wenn es sich um Er-
gebnisse aus direkt vergleichenden –
vorzugsweise doppelblind durchge-
führten – Studien handelt [1, 15].
Gastrointestinale Störungen
Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö und
andere Reaktionen des Gastroin-
testinaltraktes gehören zu den häu-
figsten unerwünschten Wirkungen
während der Therapie mit Fluor-
chinolonen. Die Inzidenzen, die
während der klinischen Prüfung mit
den älteren Chinolonen ermittelt
wurden, werden mit 0,8 bis 6,8 % der
Patienten angegeben. Fälle von pseu-
domembranöser Kolitis sind nur sel-
ten bekannt geworden. Im Vergleich
zu anderen Gruppen von antibakte-
riell wirksamen Arzneimitteln mit
breitem Spektrum (z. B. Penicillinen
oder Cephalosporinen) sind die Inzi-
denzen an gastrointestinalen Störun-
gen nach Fluorchinolonen eher nied-
rig. Unklar bleibt in den meisten Fäl-
len, inwieweit Störungen des oberen
Gastrointestinaltraktes (Übelkeit, Er-
brechen) auch durch eine Wirkung
der Chinolone auf das ZNS erklärt
werden können.
Stahlmann · Lode · Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone
Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 3 / 1998
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Organsystem
Inzidenz [%]
Gesamtinzidenz
4,4–20,0
Gastrointestinaltrakt
0,8–6,8
ZNS (gesamt)
0,9–4,7
ZNS (ernste Reaktionen)
< 0,5
Haut / Hypersensitivität
0,4–2,1
Phototoxizität/Photoallergie
0,5–2,0
Kardiovaskuläres System
0,5–2,0
Urogenitalsystem, Leber
0,5–4,5
Blutbildveränderungen
0,5–5,3
Muskuloskelettsystem
0,5–2,0
Tab. 1. Unerwünschte Wirkungen der Chi-
nolone [mod. nach 15]
ZNS-Reaktionen
Alle bekannten Chinolone besitzen
ein neurotoxisches Potential. Es tre-
ten zwar auch mit anderen Antibio-
tika gelegentlich neurotoxische
Komplikationen auf (z. B. nach Beta-
Lactam-Antibiotika), doch ist die
Wirkung der Chinolone auf ZNS-
Funktionen als ein wichtiger Unter-
schied zu anderen Gruppen anzuse-
hen, da sie vergleichsweise häufig
vorkommen können. Diese uner-
wünschten Wirkungen wurden be-
reits früher bei den nicht-fluorierten
Derivaten beschrieben. Nach einigen
Berichten traten Symptome wie „Be-
nommenheit oder Schwindel“ zum
Beispiel bei jedem zweiten Patienten
auf, der mit Oxolinsäure- oder Ros-
oxacin-haltigen Arzneimitteln be-
handelt wurde [z. B. 27].
Das Spektrum der ZNS-Störun-
gen, die unter einer Chinolon-Thera-
pie auftreten können, reicht von
leichten Reaktionen, wie Kopf-
schmerzen, Benommenheit („dizzi-
ness“), Müdigkeit oder Schlaflosig-
keit bis zu ernsten Zwischenfällen.
Diese sind selten (unter 0,5 %), doch
wurden nach allen bekannten Fluor-
chinolonen psychotische Reaktionen
mit Halluzinationen oder Depres-
sionen sowie Krampfanfälle be-
schrieben [15].
Besonders bei älteren Patienten, bei
Patienten mit Grunderkrankungen
(ausgeprägte Arteriosklerose, Epilep-
sie) und bei gleichzeitiger Behandlung
mit bestimmten nichtsteroidalen An-
tirheumatika ist mit schwerwiegenden
ZNS-Effekten zu rechnen. Vor allem
bei Fluorchinolonen, die überwiegend
über die Nieren eliminiert werden,
muß bedacht werden, daß durch die
eingeschränkte renale Clearance im
Alter höhere Plasmaspiegel auftreten,
die toxische Reaktionen begünstigen.
So wurde bereits vor mehr als zehn
Jahren gezeigt, daß die Spiegel von
Ofloxacin bei älteren Patienten höher
sind und die Halbwertszeit der Sub-
stanz etwa dreimal so lang ist wie bei
jungen Probanden [24]. Allerdings
scheint keine sehr enge Korrelation
zwischen den Plasmaspiegeln, den
Liquorkonzentrationen und den Kon-
zentrationen im Hirngewebe zu beste-
hen.
Hautreaktionen (Hypersensitivität,
Phototoxizität)
Hautreaktionen, wie zum Beispiel
Erythem, Pruritus oder Urtikaria,
sind bei etwa 1 % der Patienten nach
Gabe von Fluorchinolonen beobach-
tet worden. Von besonderem Inter-
esse sind phototoxische Effekte, die
bei einigen Chinolonen dazu geführt
haben, daß die klinische Entwick-
lung nicht fortgeführt wurde, oder
die zu Indikationseinschränkungen
geführt haben. Die wesentlichen Be-
ziehungen zwischen der Chinolon-
Struktur und Hautveränderungen bei
Einwirkung von Licht bestimmter
Wellenlänge sind jedoch mittlerweile
recht gut bekannt. In entsprechenden
Tiermodellen oder sogar durch In-
vitro-Versuche konnten die potentiell
besonders phototoxischen Derivate
identifiziert werden. Hierzu zählen
zum Beispiel Derivate mit einer Ha-
logensubstitution in Position 8 des
Grundgerüstes, wie Fleroxacin, Lo-
mefloxacin und Sparfloxacin, die
alle ein Fluoratom in Position 8 auf-
weisen. Derivate mit einer Methoxy-
gruppe an dieser Stelle des Mo-
leküls, wie zum Beispiel Moxiflox-
acin, weisen dagegen in der Regel
ein sehr geringes phototoxisches Po-
tential auf [17].
Grundsätzlich besteht ein gewisses
Risiko für phototoxische Haut-
reaktionen nach allen bekannten Chi-
nolonen. So wurde zum Beispiel in
einer Arbeit über relativ häufige
Lichtreaktionen bei Mukoviszidose-
Patienten auch unter der Therapie mit
Ciprofloxacin berichtet [9]. Jedem
Patienten, der mit einem Chinolon be-
handelt wird, sollte von einer
direkten
Sonnenlichtexposition
abgeraten wer-
den. Diese Empfehlung gilt jedoch
nicht nur für Chinolone, sondern be-
kanntlich auch für einige andere anti-
bakteriell wirksame Arzneimittel, wie
Sulfonamide
und
Tetracycline
. In ei-
ner relativ aktuellen Studie wurden
bei 6 % der Patienten, die mit Doxy-
cyclin behandelt wurden, phototoxi-
sche Veränderungen festgestellt [32].
Eine detaillierte Darstellung der Chi-
nolon-verursachten phototoxischen
Reaktionen wurde an anderer Stelle
publiziert [49, 52].
Wirkungen auf das Muskel-Skelett-
System (Arthropathie, Tendopathie)
Alle Chinolone wirken bei juvenilen
Versuchstieren toxisch auf den unrei-
fen Gelenkknorpel. Irreversible,
chondrotoxische Effekte wurden bei
allen untersuchten Spezies beschrie-
ben (Tab. 2). Da die erforderlichen
Dosierungen, bzw. die korrespondie-
renden Plasmaspiegel, relativ nahe
an den therapeutischen Dosierungen
(bzw. Konzentrationen) liegen, ist
aus den tierexperimentellen Befun-
den eine Kontraindikation für Kinder
und Jugendliche abgeleitet worden.
Da bereits mehrfach ausführliche Ar-
beiten zur Chondrotoxizität der Chi-
nolone publiziert worden sind, soll
dieser Aspekt hier nur kurz erwähnt
werden [18, 19, 47, 49, 52].
Es konnte experimentell gezeigt
werden, daß Chinolone diese Schä-
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Substanzen
: Alle bisher untersuchten
Chinolone
Spezies
: Nicht-menschliche Primaten,
Hund, Ratte, Kaninchen, Meerschwein-
chen, Maus und andere (juvenile Tiere)
Bekannt seit:
1977 (Pipemidsäure,
Hund)
Dosis
: Zum Beispiel 10 mg/kg/Tag Oflo-
xacin für 1 Woche (Hund)
Plasmaspiegel
: Im Bereich therapeuti-
scher Plasmaspiegel (bei Ratten und an-
deren Spezies sind oft hohe Dosen erfor-
derlich, die jedoch aufgrund pharmakoki-
netischer Unterschiede zum Menschen
nur zu relativ geringen Plasmaspiegeln
führen)
Art der Schäden:
Blasen und Erosionen
im Gelenkknorpel der gewichttragenden
Gelenke (die Schäden sind irreversibel)
Mechanismus
: Primäre Ursache ist
wahrscheinlich ein Mangel an funktionell
verfügbarem Magnesium im Knorpel als
Folge einer Chelatkomplexbildung aus
Magnesium und Chinolon
Klinische Erfahrungen:
Offenbar relativ
geringes Risiko für akut-toxische Wirkun-
gen (relativ umfangreiche Erfahrungen
liegen für Ciprofloxacin bei Mukoviszi-
dose-Patienten vor). Fallberichte für mög-
licherweise Chinolon-induzierte Gelenk-
schäden wurden vor allem nach Gabe
von Pefloxacin publiziert
Kontrandikationen
: Chinolone sind kon-
traindiziert bei Kindern und Jugendlichen
sowie bei schwangeren und stillenden
Frauen
Pädiatrische Indikationen:
Bei einigen
Indikationen (Behandlung pulmonaler In-
fektionen bei Mukoviszidose-Patienten
mit Ciprofloxacin) spricht die Nutzen/-
Risiko-Relation auch für die Behandlung
jugendlicher Patienten. Unter Berücksich-
tigung der toxikologischen Befunde soll-
ten weitere pädiatrische Indikationen
erst nach sorgfältiger klinischer Prüfung
akzeptiert werden. Für eine pauschale
Aufhebung der Kontraindikation in der
Pädiatrie gibt es keinen ausreichenden
Grund.
Tab. 2. Chinolon-induzierte Arthropathie
den offenbar als Folge einer
Chelat-
bildung
mit
Magnesiumionen
im
Knorpelgewebe verursachen. Expe-
rimentelle Hinweise aus Versuchen
mit juvenilen Ratten für diese Hypo-
these ergeben sich aus folgenden Er-
gebnissen:
1. Die Verabreichung eines Magne-
siummangelfutters führt zu den glei-
chen Schäden wie die Behandlung
mit einem Chinolon [48].
2. Die Wirkungen eines durch Futter
hervorgerufenen Magnesiumman-
gels und die Gabe eines Chinolons
zeigen additive Auswirkungen.
3. Zum Zeitpunkt der größten Emp-
findlichkeit ist die Magnesiumkon-
zentration im Gelenkknorpel signifi-
kant niedriger als zu anderen Zeiten
[63].
4. Durch zusätzliche Gabe von Ma-
gnesium lassen sich die Chinolon-
verursachten Knorpelschäden in ih-
rer Inzidenz und in ihrem Ausmaß
reduzieren [51].
Klare Zusammenhänge, welche
die „Magnesium-Hypothese“ unter-
stützen, bestehen derzeit nur im Tier-
modell. Die Erfahrungen beim Men-
schen sind widersprüchlich. Am um-
fangreichsten sind die Kenntnisse
mit Ciprofloxacin bei Kindern mit
Mukoviszidose. Nach diesen klini-
schen Erfahrungen besteht mit Ci-
profloxacin kein ausgeprägtes Risiko
für akute, klinisch erkennbare Ge-
lenkschäden. Die Inzidenz von Ar-
thralgien lag bei 1,5 %, doch muß
vermutet werden, daß in den meisten
dieser Fälle eher die Erkrankung als
das Arzneimittel zu den Beschwer-
den geführt hat [26, 45].
Da sich Chinolone in ihrer Kinetik
zum Teil erheblich unterscheiden
und zum Mechanismus der Chondro-
toxizität noch größere Unklarheiten
bestehen, sollten die Erfahrungen
mit Ciprofloxacin bei Mukoviszi-
dose-Patienten nicht verallgemeinert
werden im Sinne einer generellen
„Anwendbarkeit von Fluorchinolo-
nen bei juvenilen Patienten“. Es gibt
durchaus klinische Hinweise, daß
zumindest einige Chinolone (z. B.
Pefloxacin) in üblicher Dosierung
auch beim Menschen zu Gelenkbe-
schwerden führen können [z. B. 8,
37].
Abgesehen von Gelenkschäden
können Chinolone andere toxische
Effekte an Bindegewebsstrukturen
verursachen. Fälle von
Tendinitis
und
Rupturen der Achillessehne
sind
nach Behandlung mit allen Chinolo-
nen beschrieben worden. Insgesamt
sind schon mehr als 200 Fälle dieser
Art publiziert worden. Auch hin-
sichtlich dieser unerwünschten Wir-
kung scheint bei der Behandlung mit
Pefloxacin ein relativ hohes Risiko
zu bestehen [12, 15].
Die chondrotoxischen Wirkungen
der Chinolone werden also offenbar
durch ihre Chelatkomplex-bildende
Eigenschaft mit Magnesium und an-
deren divalenten Kationen hervorge-
rufen. Obwohl bisher praktisch keine
entsprechenden eindeutigen Daten
für andere Arten der Chinolon-indu-
zierten Toxizität verfügbar sind, ist es
durchaus denkbar, daß auch andere
unerwünschte Wirkungen (Kardioto-
xizität, Neurotoxizität) zumindest
teilweise durch einen
Magnesium-
antagonistischen
Effekt der Chino-
lone hervorgerufen werden. Gezielte
Untersuchungen in dieser Richtung
sind wünschenswert, da eine solche
mechanistische Erklärung auch
Möglichkeiten der Vorbeugung sol-
cher unerwünschter Wirkungen auf-
zeigen würde [51].
Kardiovaskuläre Wirkungen
Insbesondere nach intravenöser
Gabe können Chinolone zu einem
Blutdruckabfall und zur Tachykardie
führen. Während die generelle Aus-
sage für die gesamte Wirkstoff-
gruppe zu gelten scheint, ist sicher-
lich das kardiotoxische Potential der
einzelnen Derivate unterschiedlich.
Es ist bisher noch unklar, inwieweit
es sich bei den beobachteten Wirkun-
gen um eine direkte kardiotoxische
Wirkung handelt und inwieweit die
Effekte indirekt durch eine Substanz-
induzierte Freisetzung von Histamin
verursacht werden [15, 55]. In die-
sem Zusammenhang ist es von Inter-
esse, daß sich eine Histaminfreiset-
zung experimentell auch durch die
Verabreichung eines Magnesium-
mangelfutters hervorrufen läßt. Bei
manchen Fluorchinolonen wurden
deutliche Veränderungen des Herz-
rhythmus schon während der toxiko-
logischen Untersuchungen beobach-
tet. CI-934 ist ein Beispiel für eine
Substanz, die in Dosierungen von 50
bis 100 mg/kg Körpergewicht ventri-
kuläre Extrasystolen beim Hund ver-
ursachen kann. Dieses Fluorchinolon
ist nicht weiter entwickelt worden
[33].
Während der präklinischen Unter-
suchungen mit
Sparfloxacin
fiel
beim Hund eine Verlängerung des
QT-Intervalls auf. Sorgfältige Stu-
dien beim Menschen mit Sparflox-
acin (Phase I/Phase III) zeigten, daß
bei therapeutischen Dosierungen nur
eine geringe Verlängerung des QT
c
-
Intervalls auftritt (siehe Abschnitt
Sparfloxacin). Laut Fachinformation
für Zagam
®
ist die Anwendung von
Sparfloxacin bei Patienten mit QT
c
-
Verlängerung und bei gleichzeitiger
Anwendung von Arzneimitteln mit
bekannter QT
c
-verlängernder und/
oder Torsade de Pointes induzieren-
der Wirkung nicht ratsam (z. B. Chi-
nin, Erythromycin, Antiarrhythmika,
trizyklische Antidepressiva und an-
dere). Es wird ferner darauf hin-
gewiesen, daß eine
Hypokaliämie
für
die Entstehung von Torsade de
Pointes prädisponiert. Bleibt zu er-
gänzen, daß diese Art der Rhythmus-
störung auch durch eine
Hypoma-
gnesiämie
begünstigt wird.
Ein direkter Vergleich der kardio-
vaskulären Wirkungen von
Grepaflox-
acin
und
Ciprofloxacin
wurde beim
Kaninchen nach intravenöser Gabe
durchgeführt. In den höchsten unter-
suchten Dosierungen (30 bzw. 300
mg/kg Körpergewicht) verursachten
die Fluorchinolone Arrhythmien [23,
50].
In der Fachinformation für Vaxar
®
(Grepafloxacin) wird darauf hinge-
wiesen, daß die Möglichkeit besteht,
„daß Grepafloxacin in seltenen Fäl-
len bei besonders prädisponierten
Patienten Herzarrhythmien (z. B.
Torsade de Pointes) hervorrufen
kann“. In einer Phase-I-Studie bei 48
älteren Männern und Frauen wurde
unter Grepafloxacin eine Verlänge-
rung des QT
c
-Intervalls von weniger
als 2 ms beobachtet. Mittlerweile
durchgeführte, sorgfältige Analysen
der klinischen Studien geben keinen
Hinweis auf Grepafloxacin-indu-
zierte Arrhythmien, obwohl ein Teil
dieser Patienten Antiarrhythmika er-
halten hatte.
In einer umfangreichen Surveil-
lance-Studie, die in Deutschland
nach Einführung des Präparats bei
9 398 Patienten durchgeführt worden
ist, wurden insgesamt nur bei 2,3 %
der Patienten unerwünschte Wirkun-
gen unter Grepafloxacin beobachtet.
Stahlmann · Lode · Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone
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In dieser Studie wurden Grepaflox-
acin-haltige Tabellen in einer neuen
galenischen Zubereitung eingesetzt
[31a, 31b].
Beeinflussung der Nierenfunktion
In seltenen Fällen wurde eine inter-
stitielle Nephritis im Zusammenhang
mit einer Fluorchinolon-Therapie
beschrieben. Auch reversible nephro-
toxische Reaktionen als Folge einer
Kristallurie sind nach einigen Chino-
lonen bei ungünstigen Bedingungen
beschrieben worden (z. B. Ciproflox-
acin). Die Löslichkeit der Chinolone
in wäßrigen Medien ist in hohem
Maße abhängig vom pH-Wert; bei
Einhaltung von sauren pH-Werten
und Zufuhr ausreichender Flüssig-
keit besteht kein relevantes Risiko
für eine Kristallbildung, wie die um-
fangreichen klinischen Erfahrungen,
zum Beispiel mit Ciprofloxacin, zei-
gen [59].
Andere, selten beobachtete
unerwünschte Wirkungen
In einigen Fällen sind hämatologi-
sche Veränderungen (Thrombozyto-
penie, Leukopenie oder Anämie) im
Zusammenhang mit einer Chinolon-
Therapie beschrieben worden. Auch
ein vorübergehender Anstieg von Le-
berfunktionswerten (Transaminasen)
kommt unter der Gabe von Fluor-
chinolonen vor [15].
Daten aus der klinischen
Prüfung und aus
Doppelblindstudien
In den Tabellen 3 bis 7 werden die
Inzidenzen der unerwünschten Wir-
kungen wiedergegeben, die während
der klinischen Prüfung einiger Chi-
nolone beobachtet wurden. Es han-
delt sich dabei um Symptome, die re-
gistriert wurden, ohne daß ein Kau-
salzusammenhang mit der Einnahme
des Medikamentes eindeutig fest-
steht. Vom Untersucher wurden diese
Wirkungen jeweils als „eindeutig“,
„wahrscheinlich“, „möglicherweise“
oder „kaum wahrscheinlich“ hin-
sichtlich ihres Kausalzusammenhan-
ges eingestuft. Da die Daten aus
größeren Doppelblindstudien auch
unter dem Aspekt der Verträglichkeit
von besonderem Interesse sind, wer-
den sie in der Tabelle 8 zusammen-
fassend dargestellt. Dabei wurden
nur Studien berücksichtigt, bei denen
pro Gruppe mindestens etwa 100 Pa-
tienten untersucht wurden.
Die Angaben für Ciprofloxacin
und Fleroxacin sollen hier repräsen-
tativ für die bereits länger bekannten
Chinolone stehen. Insbesondere
mit Fleroxacin wurden zahlreiche
umfangreiche Doppelblindstudien
durchgeführt, die einen guten Ver-
gleich der Wirksamkeit und Verträg-
lichkeit dieses Chinolons mit ande-
ren Chemotherapeutika gestatten.
Ciprofloxacin
Bei 168 von insgesamt 1690 Patien-
ten (9,9 %), die während der klini-
schen Prüfung erfaßt wurden, wur-
den insgesamt 263 unerwünschte
Symptome beobachtet, davon wur-
den 152 Wirkungen als „wahrschein-
lich“ oder „möglicherweise“ Arznei-
mittel-induziert angesehen. Die La-
boruntersuchungen ergaben einen
Anstieg der Transaminasen bei 77
Patienten (4,6 %); bei 3 Patienten
wurde die Behandlung wegen eines
Anstiegs der Transaminasen abge-
brochen [3, 4].
Es wurden mehrere Doppelblind-
studien durchgeführt, in denen die
Wirksamkeit und Verträglichkeit von
Ciprofloxacin im Vergleich zu ande-
ren Antibiotika oder zu Plazebo
untersucht wurden. Im Vergleich zu
Co-trimoxazol war die Verträglich-
keit bei Patienten mit Harnwegs-
infektionen besser, allerdings wurde
das Chinolon in der niedrigen Dosie-
rung von zweimal täglich 250 mg
angewandt [25]. Im Vergleich mit
Fleroxacin oder Sparfloxacin erga-
ben sich keine signifikanten Unter-
schiede in der Verträglichkeit der
Präparate [28, 35].
Fleroxacin
Mehr als 4000 Patienten wurden vor
der Zulassung von Fleroxacin in der
klinischen Prüfung erfaßt (Tab. 4).
Es zeigte sich im therapeutischen
Dosierungsbereich eine deutliche
Dosisabhängigkeit der Inzidenz der
unerwünschten Wirkungen. Bei den
Patienten, die täglich mit 200 mg
Fleroxacin behandelt worden waren
(n = 623), lag die Inzidenz bei 10 %,
während nach 400 mg täglich (n =
3611) bei 20 % der Patienten uner-
wünschte Wirkungen auftraten. Bei
Dosierungen von > 400 mg täglich
war ein weiterer Anstieg der Neben-
wirkungen zu verzeichnen. Am häu-
figsten waren Störungen des Magen-
Darm-Traktes (11 %) und des ZNS
(9 %). Schlaflosigkeit war die häu-
figste unerwünschte Wirkung [20].
In einer Doppelblindstudie wur-
den Patienten mit 400, 600 oder 800
Stahlmann · Lode · Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone
Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 3 / 1998
111
Unerwünschte Wirkung
[n]
[%]
1. Gastrointestinaltrakt 5,0
Übelkeit
27
1,6
Diarrhö
25
1,5
Erbrechen
12
0,7
Dyspepsie
6
0,4
Bauchschmerzen
5
0,3
Anorexie
4
0,2
Blähungen
3
0,2
2. Haut 1,4
Exanthem
14
0,8
Pruritus
8
0,5
3. ZNS 1,6
Benommenheit, Schwindel
9
0,5
Asthenie/Müdigkeit
6
0,4
Kopfschmerzen
5
0,3
Augenstörungen
4
0,2
Hinweise:
1. Bei einigen Patienten trat mehr als ein Symptom auf; deshalb überschreitet die Anzahl der
Symptome die Gesamtzahl der Patienten mit unerwünschten Wirkungen
2. Es wurden nur jene unerwünschten Wirkungen berücksichtigt, die als „highly probably“
,
„probably“ oder „possibly“ Medikamenten-induziert eingestuft worden sind
3. Es wurden nur unerwünschte Wirkungen aufgeführt, die häufiger als bei 0,1 % der Pa-
tienten auftraten
Tab. 3. Unerwünschte Wirkungen von Ciprofloxacin (1690 Patienten) [mod. nach 3]
mg Fleroxacin einmal täglich sieben
Tage lang behandelt. Eine ausge-
prägte Schlaflosigkeit wurde bei 2
von 26 (8 %) der Patienten beobach-
tet, die mit 400 mg behandelt worden
waren, jedoch bei 16 von 26 Patien-
ten (62 %), die die höchste Dosis be-
kommen hatten. Aufgrund der erheb-
lichen ZNS-Wirkungen wurde die
800-mg-Dosierung nicht weiter ge-
prüft, sie ist nicht zugelassen [7].
Die Verträglichkeit von Flerox-
acin war signifikant schlechter als
die von Amoxicillin oder Norflox-
acin bei Patienten, die wegen einer
purulenten Bronchitis oder Harn-
wegsinfektion behandelt wurden [13,
42, 60]. Bei etwa jedem dritten Pa-
tienten, der sieben Tage lang wegen
einer Harnwegsinfektion 200 mg
Fleroxacin täglich erhalten hatte oder
nur eine Einzeldosis von 400 mg
Fleroxacin bekommen hatte, traten
unerwünschte Wirkungen auf (31
bzw. 30 %); die Inzidenz lag bei Pa-
tienten, die mit 2 x täglich 500 mg
Ciprofloxacin behandelt wurden, bei
26 %. Die Gesamtrate der uner-
wünschten Wirkungen unterschied
sich damit nicht signifikant in den
drei Gruppen, doch waren die Sym-
ptome Übelkeit und Schlaflosigkeit
unter der Behandlung mit Fleroxacin
häufiger als nach Ciprofloxacin [28].
Relativ niedrig waren die Inziden-
zen der unerwünschten Wirkungen in
einer Studie, in der Fleroxacin mit
Plazebo bei Patienten mit akuter bak-
terieller Diarrhö verglichen wurde.
Das Chinolon wurde entweder als
Einzeldosis oder drei Tage lang in ei-
ner Dosierung von 400 mg verab-
reicht. Die Inzidenzen der uner-
wünschten Wirkungen, die vom Un-
tersucher als Substanz-induziert
angesehen wurden, lagen bei 6
(beide Fleroxacin-Gruppen) bzw.
7 % (Plazebo). Die Unterschiede wa-
ren statistisch nicht signifikant [10].
Levofloxacin
Levofloxacin ist das S-(-)-Isomer
von Ofloxacin, welches eine deutlich
bessere antibakterielle Aktivität
besitzt als das R-(+)-Isomer; in vitro
ist Levofloxacin im allgemeinen
doppelt so aktiv wie Ofloxacin. In
vergleichenden Studien verursachte
Levofloxacin, bei der halben Dosie-
rung wie Ofloxacin, weniger uner-
wünschte Wirkungen als das Raze-
mat [16].
In Doppelblindstudien bei Patien-
ten mit akuter bakterieller Exazerba-
tion einer chronischen Bronchitis
oder ambulant erworbener Pneumo-
nie erwies sich Levofloxacin als etwa
gleich gut verträglich wie Cefur-
oximaxetil [46] oder Co-amoxiclav
[11]. Es ergaben sich keine signifi-
kanten Unterschiede (Tab. 8).
Sparfloxacin
Die Daten von 1040 Patienten, die
wegen einer Infektion der unteren
Atemwege mit Sparfloxacin behan-
delt wurden, sind im Rahmen der kli-
nischen Prüfung ausgewertet worden
Stahlmann · Lode · Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone
Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 3 / 1998
112
Unerwünschte Wirkung
[n]
[%]
1. Gastrointestinaltrakt 11,4
Übelkeit
15
1,4
Diarrhö
27
2,6
Erbrechen
23
2,2
Dyspepsie
7
0,7
Blähungen
1
0,1
Andere Symptome
35
3,4
2. Haut 5,1
Exanthem, Urtikaria
23
2,2
Pruritus
5
0,5
Angioödem
1
0,1
Phototoxizität
21
2,0
Andere Symptome
24
2,3
3. ZNS 4,2
Schlaflosigkeit, Schlafstörung
13
1,3
Schläfrigkeit
1
0,1
Verwirrtheit
3
0,3
Erregung, Ängstlichkeit
10
1,0
Konvulsion
1
0,1
Hinweise:
Bei einigen Patienten trat mehr als ein Symptom auf; deshalb überschreitet die Anzahl der
Symptome die Gesamtzahl der Patienten mit unerwünschten Wirkungen
Tab. 5. Unerwünschte Wirkungen von Sparfloxacin [mod. nach 44] [1040 Patienten mit In-
fektionen der tiefen Atemwege; Dosis: 200 mg (n = 370) und 400 mg (n = 670), Mehrfach-
gabe; am ersten Behandlungstag wurde jeweils die doppelte Dosis verabreicht].
Unerwünschte Wirkung
[n]
[%]
1. Gastrointestinaltrakt 467
11
Übelkeit
318
8
Erbrechen
67
2
Diarrhö
40
0,9
Obstipation
30
0,7
2. Haut 111
3
Phototoxizität
24
0,6
3. ZNS 374
9
Schlaflosigkeit
157
4
Kopfschmerzen 105
2
Benommenheit, Schwindel
96
2
4. Diverse
Krankheitsgefühl
47
1
Hinweise:
Es werden alle auftretenden Symptome aufgeführt, ohne daß der Kausalzusammenhang
mit der Einnahme von Fleroxacin in jedem Fall eindeutig ist, ausgenommen wurden jene Er-
eignisse, in denen nach Ansicht der Untersucher kein Zusammenhang mit der Medikation
bestand
Bei einigen Patienten trat mehr als ein unerwünschtes Symptom auf; daher ist die Anzahl
der Symptome höher als die gesamte Anzahl der Patienten mit unerwünschten Symptomen
Einige selten auftretende Symptome wurden nicht aufgeführt, daher ist die Gesamtinzidenz
pro Organsystem höher als die Summe der einzeln aufgeführten Inzidenzen
Tab. 4. Unerwünschte Wirkungen von Fleroxacin [mod. nach 20] [4234 Patienten; Dosie-
rung: 200 mg (n = 623) oder 400 mg (n = 3611) täglich; etwa ein Drittel der Patienten wurde
mit einer Einzeldosis Fleroxacin behandelt, die anderen bekamen das Medikament für
mehrere Tage].
(Tab. 5). Zum Vergleich wurden Pa-
tienten mit Amoxicillin oder mit
Erythromycin behandelt [Amoxicil-
lin 3 x 1000 mg/Tag (plus Ofloxacin
2 x 200 mg/Tag in einer Studie), oder
Amoxicillin/Clavulansäure 3 x 500/
125 mg/Tag, oder Erythromycin 2 x
1000 mg/Tag]. In allen Gruppen tra-
ten unerwünschte Wirkungen etwa
gleich häufig auf; es gab keine signi-
fikanten Unterschiede im Schwere-
grad der unerwünschten Wirkungen
oder in der Abbruchrate der Behand-
lung.
Gastrointestinale Störungen wa-
ren die häufigsten unerwünschten
Wirkungen (Sparfloxacin: 11,4 %;
Vergleichssubstanzen: 20,8 %). Pho-
tosensitivität wurde bei 8/370
(2,2 %) Patienten mit einer akuten
Exazerbation der chronischen Bron-
chitis beobachtet (AE-COPD) und
bei 13/670 (1,9 %) Patienten mit am-
bulant erworbener Pneumonie, die
mit Sparfloxacin behandelt wurden
(in den Vergleichsgruppen: 0,1 %
und 0 %). Generell lag die Häufig-
keit unerwünschter Symptome bei
Patienten mit Pneumonie etwa dop-
pelt so hoch wie bei Patienten mit ei-
ner purulenten Bronchitis; diese Er-
gebnisse deuten darauf hin, daß
wahrscheinlich die Erkrankung und
nicht das Medikament für einen Teil
der unerwünschten Symptome
während der Therapie verantwortlich
war. Insgesamt läßt sich feststellen,
daß Sparfloxacin etwa ebenso
verträglich war wie die vergleichend
eingesetzten Antibiotika-Regime
[43, 44].
Besondere Beachtung hat die Wir-
kung von Sparfloxacin auf das Reiz-
leitungssystem des Herzens gefun-
den. In mehreren Studien wurde ge-
zeigt, daß Sparfloxacin zu einer
Verlängerung der QT
c
-Zeit im EKG
führt. Dieser Effekt ist im Mittel
nicht sehr ausgeprägt, die Verlänge-
rung liegt im Mittel bei etwa 3 %. Die
Betrachtung des durchschnittlichen
Ergebnisses ist bei dieser Wirkung je-
doch nicht sinnvoll. Es ist in den Stu-
dien auch deutlich geworden, daß
eine erhebliche individuelle Variabi-
lität besteht. Es ist daher von größerer
Relevanz, die Einzelfälle zu betrach-
ten, in denen die QT-Veränderungen
besonders ausgeprägt waren. Das QT-
Intervall wurde durch Sparfloxacin in
einer Studie signifikant von 402 ± 27
auf 416 ± 28 ms verlängert; kardiale
Symptome traten nicht auf. Nur bei
wenigen Patienten zeigte sich eine
deutlichere Verlängerung: Bei 10 von
813 Patienten in Phase-III-Untersu-
chungen kam es zu einer QT-Verlän-
gerung auf über 500 ms. Auch in die-
sen Fällen wurden keine Rhythmus-
störungen beobachtet, doch besteht
sicherlich ein Risiko für bedrohliche
kardiale Wirkungen, wenn andere
Faktoren einwirken. Daher wird zum
Beispiel vor der gleichzeitigen Ver-
wendung von anderen Arzneimitteln
gewarnt, welche einen Einfluß auf
Stahlmann · Lode · Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone
Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 3 / 1998
113
Unerwünschte Wirkung
400 mg
600 mg
Vergleichs-
präparate
(n = 1069)
(n = 925)
(n = 1091)
1. Gastrointestinaltrakt
Übelkeit
11
15
8
Diarrhö
3
4
3
Erbrechen
1
6
3
Bauchschmerzen
2
2
2
Dyspepsie
1
3
1
2. Haut
Exanthem
1
2
1
Pruritus
1 1
1
3. ZNS
Benommenheit
4
5
3
Kopfschmerzen
4
5
5
Schlaflosigkeit
1
2
< 1
Schläfrigkeit
1
1
1
4. Verschiedene Symptome
Geschmacksveränderungen
9
17
1
Asthenie
1
2
1
Vaginitis
3
1
5
Tab. 6. Inzidenz der unerwünschten Wirkungen von Grepafloxacin [%] [mod. nach 50]
(Phase-II- und Phase-III-Studien, Mehrfachgabe)
Unerwünschte Wirkung
100 mg p.o.
200 mg p.o.
200 mg i.v.
300 mg i.v.
200 mg p.o.
200 mg p.o.
(n = 1536)
(n = 3259)
(n = 634)
(n = 623)
1. Gastrointestinaltrakt
Übelkeit
4
8
5
4
Diarrhö
2
2
2
2
Erbrechen
< 1
3
1
3
Bauchschmerzen
< 1
1
1
0
Blähungen
< 1
< 1
< 1
0
2. Haut
Exanthem
< 1
< 1
2
2
Pruritus
< 1
< 1
2
2
3. ZNS
Benommenheit*
5
15
3
2
Kopfschmerzen
4
5
5
1
Schlaflosigkeit
< 1
< 1
< 1
0
Schläfrigkeit
< 1
< 1
< 1
< 1
4. Verschiedene Symptome
Geschmacksveränderungen
< 1
< 1
< 1
< 1
Krankheitsgefühl
< 1
< 1
< 1
0
Asthenie
< 1
< 1
< 1
< 1
Arthralgie
< 1
< 1
0
0
Myalgie
< 1
< 1
0
0
Rückenschmerzen
< 1
< 1
0
0
Vaginitis**
2
2
2
< 1
Reaktion/Komplikation
(Entzündung, Schmerz, Ödem)
an der Injektionsstelle
8
2
* Englisch als „dizziness“ oder „light-headedness“ bezeichnet
**Bezogen auf die Anzahl der Patientinnen
Tab. 7. Inzidenz der unerwünschten Wirkungen von Trovafloxacin/Alatrofloxacin [%] [mod.
nach 38, 39] (Phase-II- und Phase-III-Studien, Mehrfachgabe)
die Herzfrequenz haben. Nach der
Ausbietung von Sparfloxacin sind
nur sehr wenige ernsthafte kardiovas-
kuläre Zwischenfälle gemeldet wor-
den; in allen Fällen bestand bei den
Patienten eine kardiovaskuläre
Grunderkrankung [29].
Eine Reihe von Doppelblindstu-
dien wurde publiziert, in denen Spar-
floxacin mit anderen antibakteriellen
Wirkstoffen bei Infektionen der
Atemwege oder bei Infektionen der
Harnwege verglichen wurde [2, 21,
35, 41]. Es zeigte sich in allen Fällen
kein signifikanter Unterschied in der
Verträglichkeit zwischen den Grup-
pen.
Grepafloxacin
Die Daten von etwa 2000 Patienten,
die im Rahmen von Phase-II- und
Phase-III-Studien mit Grepafloxacin
behandelt worden sind (400 mg: n =
1069; 600 mg: n = 925), wurden
hinsichtlich der Verträglichkeit des
Fluorchinolons ausgewertet (Tab. 6).
Am häufigsten waren gastrointesti-
nale Unverträglichkeitsreaktionen,
wie zum Beispiel Übelkeit (11 %/
15 %), Erbrechen (1 %/6 %), Diarrhö
(3 %/4 %) oder andere (die Zahlen in
Klammern geben den Prozentsatz
der Patienten an, bei denen die uner-
wünschte Reaktion nach Gabe von
400 oder 600 mg Grepafloxacin täg-
lich auftrat). In beiden Gruppen
wurde das Symptom „Geschmacks-
veränderung“ relativ häufig beob-
achtet (9%/17%); diese Wirkung war
deutlich seltener bei den Patienten,
die mit den Kontrollmedikamenten
behandelt wurden (1 %). Zu den
Kontrollmedikamenten gehörten
Doxycyclin, Ciprofloxacin, Amoxi-
cillin oder Cefixim. Kardiovaskuläre
Störungen (Tachykardien) wurden
während der klinischen Prüfung nur
in Einzelfällen beobachtet; der Kau-
salzusammenhang mit dem Arznei-
mittel war unklar [50].
Mehr als 600 Patienten wurden
wegen einer akuten Exazerbation ih-
rer chronischen Bronchitis entweder
Stahlmann · Lode · Nebenwirkungen der neueren Fluorchinolone


(C) Chemotherapie Journal · 7. Jahrgang · Heft 3 / 1998



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