Mitochondrien-Funktion therapieren und stärken

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Schorsch
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Re: Mitochondrien-Funktion therapieren und stärken

#3124

Beitragvon Schorsch » 21.12.2017, 20:27

Hallo,

Ich bin 100 % überzeugt das Flox eine toxische Mitochondriopathie verursacht.
Wer über den Tellerrand hinausschaut und sich tiefgründiger informiert wird das genauso sehen.
Auch habe ich selbst und auch andere Gefloxte, die ich kenne per Labor nachgewiesen, dass gewisse Stoffwechselprozesse der Atmungskette Energiegewinnung, ATP-Gewinnung etc., Citratzyklus deutlich erniedrigt sind. Und man muss sich überlegen diese Tests werden ja im Leerlauf ohne Belastung durchgeführt. Was passiert also wenn man mal wie vor der "Floxvergiftung" intensiven Sport macht und dann die Werte erneut checkt...Sicher hätte man dann einen Tag später auch die Floxssymptome, da die Energiereserven zusammenbrechen und keine Zellregeneration möglich ist. Es kommt zum Rückschub aufgrund des zunehmenden oxid. Zellstreß der mit den Reserven nicht mehr kompensiert werden kann. Streß, Schlafentzug und Ernährungsfehler + Medikamente sind dem gleichzusetzen -> alles oxid- Zellstreß.

Anbei möchte ich den oben aufgeführten Link nochmal verdeutlichen. Hier werden die Diagnosemöglichkeiten, Symptome und auch Mikronährstofftherapien aufgeführt welche so auch immer wieder unter Flox empfohlen werden. Ach steht hier klipp und klar, welche Dinge, welche Medikamente etc. man unbedingt meiden sollte. Ich rate den folgenden Link mal zu lesen und querzudenken im Bezug auf die Floxsymptomatik, Nahrungsergänzungsmittel, Therapie, Rückschubverhalten, Zeitverlaufe unserer Erkrankungen etc.

Für mich bleibt da keine Frage mehr offen, zudem ist ja wissenschaftlich bewiesen das Fluorchinolone eine mitochodriale Toxizität besitzen. Daher sehe ich das als wesentlichen Aspekt unserer Problematik.


Gruß Schorsch


Quelle: https://www.dgn.org/leitlinien/2385-ll- ... krankungen

Was gibt es Neues?
Die Behandlungsschwerpunkte liegen auf der Prävention von Komplikationen und symptomatischen Maßnahmen. Regelmäßiges leichtes Ausdauertraining, möglichst kombiniert mit moderatem Krafttraining, ist bei mitochondrialen Erkrankungen mit Muskelbeteiligung sicher und verbessert die muskuläre Leistungsfähigkeit.
Bei der hereditären Leber-Optikus-Neuropathie (LHON) wurde eine größere randomisierte Therapiestudie mit Idebenone durchgeführt.
Humangenetische Beratung und Pränataldiagnostik können bei nukleären Mutationen routinemäßig durchgeführt werden, sind bei Mutationen der mitochondrialen DNA weiter limitiert.
Die Anzahl der bekannten, für mitochondriale Erkrankungen verantwortlichen Mutationen nukleärer Gene hat insbesondere aufgrund der technischen Fortschritte in den genetischen Analysemethoden zugenommen.
Seit 2009 wird vom BMBF im Rahmen des Förderschwerpunktes für seltene Erkrankungen ein Deutsches Netzwerk für mitochondriale Erkrankungen (mitoNET) gefördert. Ziel ist unter anderem die Verbesserung von Diagnostik und Therapie. An den beteiligten Zentren werden Patienten in standardisierter Weise untersucht und in einem Register dokumentiert. Nähere Informationen sind unter http://www.mitonet.org nachzulesen.

Die wichtigsten Empfehlungen auf einen Blick
Bei vielen Erkrankungen ist eine Muskelbiopsie für die Aufarbeitung zur Diagnosesicherung notwendig, in einigen klinischen Konstellationen jedoch nicht mehr erforderlich.
Bei Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung sind molekulargenetische Zusatzuntersuchungen notwendig.
Die Diagnostik sollte möglichst in spezialisierten Muskelzentren durchgeführt werden.

Einführung

Mitochondriale Erkrankungen sind klinisch, biochemisch und genetisch heterogen und in der Mehrzahl der Fälle durch einen multisystemischen Charakter gekennzeichnet. Selbst zunächst als unspezifisch imponierende Beschwerden insbesondere der Skelettmuskulatur oder isolierte Symptome des zentralen Nervensystems wie Epilepsie können im Rahmen mitochondrialer Erkrankungen des Erwachsenenalters auftreten. Wegen der Komplexität und Heterogenität der Krankheiten stellt die diagnostische Aufarbeitung bei vermuteter Erkrankung bis auf wenige charakteristische Syndrome oftmals eine Herausforderung dar. Ebenso schwierig ist es, eine mitochondriale Erkrankung als Ursache klinischer Beschwerden beweisend auszuschließen.

Aufgrund der Vielfalt an Symptomen und Syndromen sowie uneinheitlicher, nicht standardisierter oder schwer zu standardisierender Diagnosepfade besteht oftmals Unsicherheit hinsichtlich des diagnostischen Vorgehens und bei der diagnostischen Zuordnung von erwachsenen Patienten. Hierdurch können erfahrungsgemäß nicht nur zeitliche Verzögerungen in der Diagnosestellung entstehen, auch Mehrfachuntersuchungen und nicht erforderliche Untersuchungen sind häufige Folgen. Auch nach einer Diagnosestellung sind die weitere Beratung und Führung der Patienten oft schwierig, dies betrifft sowohl die genetische Beratung und prognostische Einschätzung als auch die symptomatische Behandlung der Beschwerden. Limitierte Therapiemöglichkeiten und fehlende kurative Behandlungsoptionen führen erfahrungsgemäß zu vermehrten individuellen Therapieversuchen, zu deren Anwendung keine evidenzbasierten Empfehlungen vorliegen. Diagnostische Unsicherheiten und nicht fundierte Therapieversuche können im Bereich der „Mitochondrialen Medizin“ zu erheblichen Mehrkosten im Gesundheitswesen und zu einer unnötigen Belastung der Patienten führen. Es ergibt sich daher die Notwendigkeit, ein möglichst standardisiertes diagnostisches und therapeutisches Vorgehen bei vermuteter oder gesicherter mitochondrialer Erkrankung des Erwachsenenalters festzulegen.

Definition und Klassifikation

Begriffsdefinition


Mitochondriale Erkrankungen sind klinisch, biochemisch und genetisch heterogen und präsentieren sich häufig mit einer neurologischen Symptomatik. Gemeinsames Kennzeichen mitochondrialer Erkrankungen sind Störungen im Bereich mitochondrial lokalisierter Stoffwechselwege. Traditionell wurden mitochondriale Erkrankungen als metabolische Myopathien definiert und schlossen die Störungen des mitochondrialen Fettsäurestoffwechsels mit ein. Heute bezieht sich der Begriff auf Störungen der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS). Es handelt sichin den meisten Fällen um Multisystemerkrankungen, bei denen die Skelettmuskulatur häufig, jedoch nicht immer beteiligt ist. ("für mich eindeutig => Flox ?")Das klinische Spektrum reicht von schweren Multiorganaffektionen im frühen Kindesalter bis zu milden monosymptomatischen Verläufen im Erwachse­n­enalter. Selbst zunächst als unspezifisch imponierende Beschwerden insbesondere der Muskulatur oder isolierte Symptome des zentralen Nervensystems wie Epilepsien können Ausdruck mitochondrialer Erkrankungen des Erwachsenenalters sein. Viele Mitochondriopathien zeigen einen überlappenden Beginn im Kindes-/Jugend- und/oder Erwachsenenalter. Zahlreiche Syndrome des Kindesalters können auch erst im zweiten Lebensjahrzehnt oder deutlich später beginnen (z. B. das Leigh-Syndrom, das häufigste – neuropathologisch-anatomisch definierte, genetisch heterogene – Syndrom des Kindesalters).

Aufgrund der Komplexität und Heterogenität der verschiedenen Krankheitsbilder und jeweils zugrunde liegenden metabolischen Störungen beschränkt sich der Terminus „mitochondriale Erkrankung“ im Folgenden nur auf die klinischen Syndrome, die mit einer primären Störung der OXPHOS verbunden sind. Epidemiologische Daten zeigen, dass diese Gruppe der mitochondrialen Erkrankungen eine höhere Inzidenz und Prävalenz hat als früher angenommen. Pathogene Mutationen der mitochondrialen (mt) DNA findet man mit einer Populationsprävalenz von mindestens 1/400 (Erwachsene und Kinder; Manwaring et al. 2007), wobei diese Zahl den klinischen Phänotyp nicht berücksichtigt. Man rechnet mit einer minimalen Prävalenz von 9,2/100.000 manifester mitochondrialer Erkrankungen des Erwachsenenalters auf dem Boden von mtDNA-Mutationen (Nordengland; Schaefer et al. 2008).

Biochemische, histologische und genetische Grundlagen

Die mtDNA besteht aus einem zirkulären DNA-Molekül aus 16.569 Basenpaaren und kodiert für 13 Proteine der Atmungskette, 2 rRNAs und 22 tRNAs. Alle übrigen mitochondrialen Proteine sind nukleär kodiert und müssen in die Mitochondrien importiert werden. Die Atmungskette umfasst die Enzymkomplexe I–V, deren strukturelle und funktionelle Integrität der Kontrolle des nukleären und mitochondrialen Genoms unterliegt. Das mitochondriale Genom wird nahezu ausschließlich maternal vererbt, obwohl in seltenen Einzelfällen auch paternale mtDNA nachweisbar sein kann.

Ursache mitochondrialer Funktionsstörungen können Defekte in nukleären Genen oder mtDNA-Mutationen sein. Der zugrunde liegende genetische Defekt lässt sich jedoch trotz aller Fortschritte nicht in jedem Fall einer mitochondrialen Erkrankung nachweisen. Als morphologisches Korrelat der mitochondrialen Funktionsstörung lassen sich häufig charakteristische Befunde in der Skelettmuskelbiopsie darstellen wie der Nachweis von sog. ragged red Fasern (RRF) und Cytochrom-c-Oxidase-(COX-)negativen Fasern. Diese histologischen Zeichen können allerdings bei bestimmten mitochondrialen Erkrankungen (z. B. der hereditären Leber-Optikus-Neuropathie), bei Kindern oder im frühen Verlauf fehlen. Darüber hinaus ist zu berücksichtigen, dass mitochondriale Veränderungen auch bei anderen Myopathien (z. B. Einschlusskörpermyositis) und in geringem Ausmaß auch im Alter vorkommen.

Klassifikation

Man kann vereinfacht primär mitochondriale Erkrankungen definieren, die durch eine primäre Störung mitochondrialer Stoffwechselwege verursacht werden. Diese kann sowohl durch eine primäre Mutation der mtDNA oder nukleärer Gene bedingt sein. Von auf diese Weise definierten „primär“ mitochondrialen Erkrankungen kann man „sekundäre“ mitochondriale Erkrankungen unterscheiden, die durch eine sekundäre Folgestörung mitochondrialer Stoffwechselwege und/oder der mtDNA entstehen. Die Grenze zwischen „primärer“ und „sekundärer“ mitochondrialer Dysfunktion bzw. Erkrankung ist vor allem abseits klar definierter Krankheitsbilder fließend und gelegentlich nur willkürlich zu ziehen. Dies wird unter anderem dadurch verdeutlicht, dass sowohl Mutationen verschiedener nukleärer mitochondrialer Gene als auch vielfältige exogene Faktoren, z. B. oxidativer Stress, zu ähnlichen sekundären Schädigungen der mtDNA und mitochondrialen Enzymsysteme führen können.

Mitochondriale Erkrankungen können nach dem klinischen Syndrom, dem zugrunde liegenden biochemischen oder dem genetischen Defekt klassifiziert werden. In der Leitlinie wird aus praktischen Erwägungen die Einteilung nach klinischen Syndromen angewendet. Die Leitlinie beschränkt sich auf primär mitochondriale Erkrankungen, die mit einer Störung der OXPHOS verbunden sind. Für die Leitlinie wurde eine gezielte Auswahl der wichtigsten Krankheitsbilder und Syndrome des Erwachsenenalters getroffen. Im Falle der mtDNA-Depletionssyndrome und der Coenzym-Q10-Defizienz muss die Klassifikation nach klinischen Syndromen zugunsten einer pathogenetisch orientierten Klassifikation verlassen werden. Dies verdeutlicht die Schwierigkeiten einer einheitlichen Klassifikation mitochondrialer Erkrankungen.

Diagnostik

Besonderheiten der mtDNA-Mutationen


Eukaryontische Zellen enthalten je nach Gewebetyp eine variable Anzahl von Mitochondrien, die jeweils Träger von mehreren Kopien des mitochondrialen Genoms sind. Ein Individuum bzw. eine Zelle gelten als homoplasmisch, wenn alle mtDNA-Kopien identisch sind. Liegen in einer Zelle Wildtyp und mutierte mtDNA in Koexistenz vor, wird dies als Heteroplasmie bezeichnet, wobei der Heteroplasmiegrad den prozentualen Anteil mutierter mtDNA beschreibt. Während der Mitose werden Wildtyp-mtDNA und mutierte mtDNA zufällig auf die Tochterzellen verteilt (replikative Segregation), sodass es gewebsabhängig zu einer unterschiedlichen quantitativen Verteilung der mtDNA-Mutationen kommen kann. Im Lauf der Zeit können Veränderungen des Heteroplasmiegrades auftreten. Überschreitet der Anteil von mutierter mtDNA einen gewissen Prozentsatz (den sog. Schwellenwert), kommt es zu einem kritischen Abfall der Energieproduktion der Zelle und zum Auftreten von Symptomen.

Die mtDNA-Mutationen werden unterteilt in
strukturelle Rearrangements (z. B. Deletionen),
quantitative Störungen der mtDNA wie mtDNA-Depletion (Reduktion der mtDNA-Kopienzahl) und
Punktmutationen.

Während mtDNA-Punktmutationen meist maternal vererbt werden und heteroplasmisch oder seltener homoplasmisch vorliegen, sind strukturelle Rearrangements nahezu immer heteroplasmisch. Singuläre mtDNA-Deletionen treten meist sporadisch auf. Klinisch betroffene Mütter haben jedoch ein 4%iges Risiko, diese Mutation ihren Nachkommen zu vererben (Chinnery et al. 2004). Multiple Deletionen der mtDNA sind meist durch Defekte in nukleären Genen bedingt, die an Replikation und Stabilität der mtDNA beteiligt sind, der Erbgang ist in diesen Fällen autosomal (dominant oder rezessiv).

Für den sicheren Nachweis von mtDNA-Deletionen (Southern Blot, Long-Range-PCR), einer mtDNA-Depletion (Southern Blot, Real-Time-PCR) und mit isolierter Muskelsymptomatik assoziierter Punktmutationen ist in der Regel Skelettmuskel-DNA am besten geeignet. Die Identifikation von seltenen oder neuen mtDNA-Mutationen gelingt über eine gezielte Sequenzierung bestimmter mtDNA-Gene in Abhängigkeit vom klinischen Phänotyp und/oder biochemischen Defekt oder über die Untersuchung des gesamten mitochondrialen Genoms.

Bei pathogenen mtDNA-Mutationen der Mutter bzw. betroffenen Kindern oder weiteren Familienmitgliedern ist eine Pränataldiagnostik grundsätzlich schwierig und weiter limitiert, in Einzelfällen jedoch möglich (z. B. mtDNA-Mutation an Position 8993; Dahl et al. 2000). In einzelnen Familien mit der 3243A>G-Mutation kann eine Pränataldiagnostik ebenfalls hilfreich sein (Bouchet et al. 2006). Auch bei anderen mtDNA-Mutationen (z. B. MT-ND1-6, MT-ATPase) kann eine Pränataldiagnostik in Einzelfällen diskutiert werden, z. B. wenn der Heteroplasmiegrad der Mutation bei der Mutter niedrig und der Schwellenwert für die klinische Manifestation geklärt ist (Chiaratti et al. 2011). Diese Untersuchungen können jedoch nicht routinemäßig und nur bei ausgewählten Patienten in hochspezialisierten Zentren durchgeführt werden. Genetische Präimplantationsdiagnostik (PID) als Prävention der Vererbung einiger mtDNA-Mutationen wurde im Ausland in Einzelfällen erfolgreich durchgeführt (Poulton u. Bredenoord 2010). Weitere experimentelle Methoden wie z. B. der „nuclear transfer" könnten in Zukunft Alternativen bieten, werfen aber ethische Fragen und technische Schwierigkeiten auf, die zuvor noch gelöst werden müssen (Craven et al. 2010, Poulton et al. 2010).

Besonderheiten nukleärer Mutationen

Das nukleäre Genom kodiert für die nicht mitochondrial kodierten Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe, zahlreiche Struktur- und Assemblierungs-Proteine sowie Stabilitäts- und Funktionsregulatoren der Atmungskette. Darüber hinaus sind für die intergenomische Kommunikation, mitochondriale Transkription, Replikation und Translation notwendige Faktoren nukleär kodiert und werden in die Mitochondrien importiert. Eine Gruppe neu identifizierter, nukleär kodierter Proteine kann die Translation einzelner mitochondrialer Proteine beeinflussen (TACO1; Weraarpachai et al. 2009). Es gibt nukleäre Mutationen, die mit multiplen mtDNA-Deletionen oder einer mtDNA-Depletion assoziiert sind. Für mitochondriale Erkrankungen verantwortliche Mutationen in weiteren nukleären Genen wurden jüngst beschrieben, ihr Pathomechanismus ist aktuell noch nicht abschließend geklärt (Di Fonzo et al. 2009, Ghezzi et al. 2010). Die Anzahl der bekannten, für mitochondriale Erkrankungen verantwortlichen nukleären Mutationen hat in den letzten Jahren aufgrund der technischen Fortschritte der genetischen Analyse stark zugenommen (Exom-, „next generation“-Sequenzierung).

Nukleäre Mutationen sind einer genetischen Routinediagnostik in vielen Fällen zugänglich, wobei bei seltenen Gendefekten die Diagnostik derzeit noch auf wenige Zentren beschränkt bleibt. Bei pathogenen Mutationen in nukleären Genen ist nach Kontaminationskontrolle der Chorionzotten eine Pränataldiagnostik – oder eine PID abhängig von der Rechtsgrundlage – möglich. Neue molekulargenetische Methoden wie Exom- und „next generation“-Sequenzierung werden zurzeit zu Forschungszwecken getestet, die mögliche Rolle für eine klinische Routinediagnostik wird in den nächsten Jahren deutlich werden (Calvo et al. 2010).

Allgemeine Diagnostik bei klinischem Verdacht auf eine mitochondriale Erkrankung

Die Diagnostik erfordert eine enge Zusammenarbeit von Klinikern, Biochemikern und Molekularbiologen und muss im Einzelfall modifiziert werden. Spezielle diagnostische Maßnahmen werden bei den einzelnen Krankheitsbildern (▶ siehe dort) besprochen.

Basisuntersuchungen
Familienanamnese(für Flox wohl unwichtig da hier keine erbliche sondern die toxische Mitochondriopathie vorliegt)neurologischer Status, allgemeiner und internistischer Status
Routinelabor, zusätzlich CK, CK-MB, Ruhe-Laktat im Serum
Laktat unter Belastung (Fahrradbelastungstest)

▶ Cave

Laktatbestimmungen in Ruhe und unter Belastung sollten immer ungestaut aus einer dicklumigen Venenkanüle erfolgen.
Elektromyografie und Neurografie
EEG mit Fotostimulation
EKG
Liquordiagnostik (erhöhtes Gesamteiweiß/Laktat)
MRT/CT des Schädels (fokale Läsionen als Hinweis auf schlaganfallähnliche Episoden? Marklagerläsionen? ­Basalgangliensignalveränderungen oder -verkalkun­gen? Hirnatrophie?)

Muskelbiopsie
histologische und enzymhistochemische Analytik (einschließlich modifizierter Gomori-Trichrom-Färbung: RRF? Succinatdehydrogenase-[SDH-] und COX-Färbung: COX-negative/SDH-positive Fasern?)
biochemische Analytik (Bestimmung der isolierten Aktivitäten von Komplex I–V, Pyruvatdehydrogenase-Komplex, Citratsynthase, evtl. Coenzym-Q10-Konzentration)

Molekulargenetische Diagnostik
DNA-Analyse bevorzugt aus Muskelgewebe zum Nachweis der häufigsten mtDNA-Mutationen (in Einzelfällen primäre DNA-Analyse aus Blut, Urothelzellen [Urinsediment] oder Mundschleimhautabstrichen sinnvoll), insbesondere mtDNA-Deletionsscreening, Punktmutationen 3243A>G, 8344A>G
bei negativem Befund im Einzelfall erweitertes Mutationsscreening (z. B. durch Sequenzierung der mtDNA-tRNA-Gene, Protein-kodierenden Gene oder des gesamten mitochondrialen Genoms)
bei Verdacht auf eine nukleäre Mutation (z. B. bei Nachweis multipler Deletionen der mtDNA im Muskel) Untersuchung der nukleären DNA (aus Blut möglich)

Allgemeine Zusatzuntersuchungen nach Diagnosestellung einer mitochondrialen Erkrankung
kardiologische Untersuchungen mit 24-Stunden-EKG, Herzultraschall (Kardiomyopathie? Reizleitungsstörungen?), häufige Herzschrittmacher-Indikation!
ophthalmologischer Status mit Fundoskopie (Pigmentdegeneration der Retina? Optikusatrophie? Bulbusmotilitätsstörungen?)
Hals-Nasen-Ohren-ärztliche Untersuchung (Innenohrschwerhörigkeit?) mit Videofluoroskopie bei Dysphagie (krikopharyngeale Achalasie? Ösophageale Motilitätsstörung?)
endokrinologische Untersuchungen (Diabetes mellitus? Hypothyreose? Hypoparathyreoidismus?)

Therapie

Bislang steht keine kurative Behandlung zur Verfügung (bei Flox genauso). Zahlreiche experimentelle Ansätze einer Gentherapie sind derzeit noch nicht klinisch relevant. In erster Linie zielt eine Therapie daher auf die Prävention und symptomatische Behandlung typischer Komplikationen. Jedem Patienten sollte ein Notfallpass für Muskelkranke (Deutsche Gesellschaft für Muskelkranke, Freiburg; Schweizerische Gesellschaft für Muskelkranke, Zürich, http://www.muskelkrank.ch) ausgestellt werden. Spezielle therapeutische Maßnahmen werden bei den einzelnen Krankheitsbildern ( ▶ siehe dort) besprochen.

Allgemeine Maßnahmen und symptomatische Therapie

Die Patienten bedürfen einer allgemeinen Beratung im Hinblick auf Ernährung, Reisen, Sport- und Freizeitverhalten sowie Vermeidung von Komplikationen (Medikamente, Narkosen, Infekte). In Bezug auf die Ernährung wird eine kalorisch ausgewogene Kost empfohlen, bestehend aus mehreren kleinen Mahlzeiten pro Tag. Starke Hitze- bzw. Kälteeinwirkungen sollten ebenso wie Aufenthalte in großen Höhen (Sinken des Sauerstoffpartialdrucks) vermieden werden. Medikamente, die zu einer Beeinträchtigung des mitochondrialen Stoffwechsels führen können (z. B. Valproinsäure, Statine, bestimmte Antibiotika wie Aminoglykoside) sollten soweit möglich vermieden werden.

Körperliches Training: Regelmäßiges, aerobes Ausdauertraining (kardiales Monitoring!)ohne Ausreizen der Belastungsgrenze, z. B. 2–3 × pro Woche Fahrradergometrie, möglichst kombiniert mit moderatem Krafttraining (Taivassalo et al. 2006, Murphy et al. 2008, Jeppesen et al. 2009, Voet et al. 2010); regelmäßige angeleitete Physiotherapie.

Fieberhafte Infekte: Es besteht die Gefahr der krisenhaften Verschlechterung, daher rasche Fiebersenkung und ggf. antibiotische Behandlung, adäquate Flüssigkeitszufuhr, bevorzugte Antipyretika: Ibuprofen.

Narkosen: Vorlage des Muskelpasses, Vorsicht mit Anästhetika, besondere Überwachung (Shipton u. Prosser 2004).

Korrektur einer episodischen schweren Laktatazidose: Ggf. Bicarbonat, Dialyse, Dichloroacetat.

▶ Cave

Dichloroacetat führt bei längerer Anwendung zu einer toxischen Neuropathie (Kaufmann et al. 2006).

Kardiale Komplikationen: Frühzeitige Herzschrittmacher-Implantation, konventionelle Therapie, selten Herztransplantation bei monosymptomatischen Erkrankungen vor allem im Kindesalter.

Gastroenterologische Komplikationen: Bei Malnutrition und Dysphagie durch ösophageale Motilitätsstörung PEG-Anlage, bei krikopharyngealer Achalasie ggf. krikopharyngeale Myotomie (Kornblum et al. 2001), parenterale Ernährung.

Endokrinologische Komplikationen: Konventionelle Behandlung eines Diabetes mellitus, ggf. Hormonersatztherapien (Thyroxin, GH etc.).

Ophthalmologische Komplikationen: Prismenbrillen, Oberlidfadensuspensions-OP durch spezialisierte Ophthalmologen, Kataraktchirurgie.

Innenohrschwerhörigkeit: Verordnung von Hörgeräten, ggf. Cochlea-Implantat (Sinnathuray et al. 2003).

Epileptische Anfälle: Konventionelle Therapie möglichst unter Vermeidung von Valproat, wegen sekundärer L-Carnitin-Defizienz ggf. orale Substitution bei Valproat-Gabe (DiMauro et al. 2004). Am häufigsten kommen Carbamazepin, Lamotrigin und Levetiracetam zur Anwendung (Chinnery u. Bindoff 2003). Evtl. ketogene Diät bei therapierefraktärer Epilepsie in juvenilem Alter (Kang et al. 2007).

Medikamente, die möglichst vermieden werden sollten:
Vorsicht mit Barbituraten bei LHON (Komplex-I-Inhibition)
Antibiotika, die zu einer Hemmung der mitochondrialen Proteinbiosynthese führen wie Linezolid (Gruppe der Oxazolidinone), Aminoglykoside (cave Ototoxizität), Chloramphenicol, Tetrazykline
Ringer-Laktat-Infusionen, Biguanide (Laktatazidose)
Valproat (Inhibition der β-Oxidation, Lebertoxizität, sekundäre L-Carnitin-Defizienz; Krahenbühl et al. 2000).

Pharmakotherapie

Eine Vielzahl verschiedener Präparate, hierunter antioxidative Substanzen, Vitamine und Kofaktoren der Atmungskettenenzyme, wurden in der pharmakologischen Therapie mitochondrialer Erkrankungen des Erwachsenenalters angewendet. Abgesehen von der Substitution von Coenzym Q10 bei den primären Coenzym-Q10-Defizienzen konnte bis auf positive Effekte in Einzelfallbeobachtungen und kleinen Fallserien bei keiner Substanz eine signifikante Wirkung nachgewiesen werden, nicht zuletzt weil die Datenlage bezüglich großer kontrollierter Doppelblindstudien äußerst begrenzt ist (Chinnery et al. 2006). Letztlich bleibt die Therapieentscheidung immer eine Einzelfallentscheidung, die von der individuellen Befundkonstellation abhängt. Bei den Präparaten sollte zunächst ein Behandlungsversuch über 6 Monate erfolgen, bei Ineffektivität kann die Medikation danach abgesetzt werden.

Im Folgenden sind die am häufigsten verwendeten Substanzen aufgelistet. Darüber hinaus kommen Thiamin (Vitamin B1, 100–500 mg/d), Vitamin E (200–400 IE/d), Succinat bei Komplex-I-Defizienz (6 g/d), Folsäure (vor allem bei KSS), Nicotinamid (50–75 mg/kg/d) und Alpha-Liponsäure (200–600 mg/d) zur Anwendung. Dichloroacetat (25 mg/kg/d oral) kann kurzfristig zur Besserung einer schweren Laktatazidose eingesetzt werden (De Stefano et al. 1995, Stacpoole et al. 1997) und zeigte in einer offenen Studie auch bei längerfristiger Anwendung positive Effekte in Einzelfällen (Barshop et al. 2004). In randomisierten Studien hatte eine längere Gabe von Dichloroacetat allerdings keinen Effekt auf klinische Parameter bei kongenitaler Laktatazidose (Stacpoole et al. 2006) und zeigte sogar zum Studienabbruch führende Nebenwirkungen in Form einer toxischen Neuropathie bei MELAS (Kaufmann et al. 2006).

Coenzym Q10 (Ubiquinon)

Wirkmechanismus: Mobiler Elektronencarrier (Komplex I/II zu Komplex III), antioxidative Eigenschaften.

Indikation: Coenzym-Q10-Defizienz, alle mitochondrialen Erkrankungen. (unter Flox mal den Q10 Spiegel testen lassen war bei mir deutlich erniedrigt)
Dosis: Bei Coenzym-Q10-Defizienz 500–1000 mg/d, sonst 50–300 mg/d oral (aufgeteilt auf Einzeldosen, mit fetthaltiger Nahrung einzunehmen).
Nebenwirkungen: Keine.

Wissenschaftliche Evidenz: Coenzym-Q10-Defizienz (Rotig et al. 2000, Sobreira et al. 1997, Gempel et al. 2007), sonstige mitochondriale Erkrankungen (Barbiroli et al. 1999, Bresolin et al. 1990, Chan et al. 1998, Chen et al. 1997, Hanisch u. Zierz 2003).


Idebenone

Wirkmechanismus: Analog zu Coenzym Q10 (Quinonderivat).

Indikation: Verschiedene mitochondriale Erkrankungen (z. B. LHON, mitochondriale Kardiomyopathie, Friedreich-Ataxie).

Dosis: In den Studien 900 mg/d (LHON) bzw. bis zu 2250 mg/d (Friedreich-Ataxie). Idebenone kann derzeit über internationale Apotheken bezogen werden.

Nebenwirkungen: Keine.

Wissenschaftliche Evidenz: LHON (Eng et al. 2009, Klopstock et al. 2011), Friedreich-Ataxie (Di Prospero et al. 2007, Lynch et al. 2010), sonstige mitochondriale Erkrankungen (Lerman-Sagie et al. 2001, Mashima et al. 1992).

Riboflavin (Vitamin B2)

Wirkmechanismus: Vorläufer von Flavinmononukleotid und Flavinadenindinukleotid (Kofaktoren von Komplex I/II), Stabilisation von Komplex I.

Indikation: Coenzym-Q10-Defizienz mit ETFDH-Mutationen; Komplex-I- (und -II-) Defizienz.

Dosis: 10–100 mg/d oral.

Nebenwirkungen: Keine.

Wissenschaftliche Evidenz: Arts et al. 1983, Ichiki et al. 1988, Gempel et al. 2007.


Kreatin-Monohydrat

Wirkmechanismus: Energiepufferung, Stimulation der OXPHOS, muskuläre Proteinsynthesesteigerung, Schutz vor Apoptose/Zellnekrose/oxidativem Stress.

Indikation: Skelettmuskelbeteiligung, Belastungsintoleranz, Kinder, kein Effekt bei CPEO.

Dosis: 80–150 mg/kg/d oral.

Nebenwirkungen: Leichte Gewichtszunahme, leichte gastrointestinale Beschwerden.

Wissenschaftliche Evidenz: Tarnopolsky et al. 1997, Klopstock et al. 2000, Komura et al. 2003, Kornblum et al. 2005, Kley et al. 2011.

L-Carnitin

Wirkmechanismus: Transport langkettiger Fettsäuren durch die innere mitochondriale Membran, Regulation der intrazellulären Acyl-CoA-Homöostase, Stabilisation der mitochondrialen Membran.

Indikation: Primärer und sekundärer Carnitinmangel, Kardiomyopathie.

Dosis: 2–4g/d in 3 Einzeldosen oral; 2–4 g/d i. v.

Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhöen.

Wissenschaftliche Evidenz: Primärer Carnitinmangel; Defekte der β-Oxidation (Stanley et al. 1991); mitochondriale Erkrankungen mit sekundärem Carnitinmangel (Campos et al. 1993, Hsu et al. 1995, DiMauro et al. 2004).

20.1 Häufige mitochondriale Erkrankungen des Erwachsenenalters

Chronisch-progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO)

Patienten mit CPEO oder „Ophthalmoplegia plus“ (CPEOplus) zeigen als Leitsymptom eine im Verlauf meist bilaterale, oft asymmetrische Ptosis und progrediente Lähmung der äußeren Augenmuskeln. Bei der CPEOplus finden sich weitere Symptome wie muskuläre Belastungsintoleranz, Fatigue, proximal betonte Extremitätenparesen, Beteiligung der fazialen und pharyngealen Muskulatur mit Dysphagie, kardiale Reizleitungsstörungen und Kardiomyopathien, endokrine Störungen mit diabetischer Stoffwechsellage, Hypogonadismus, verzögerter Pubertät, Kleinwuchs, Innenohrschwerhörigkeit, Polyneuropathie (meist axonal), neuropsychologische Auffälligkeiten und kognitive Störungen, Pigmentretinopathie, Optikusatrophie, Ataxie und respiratorische Dysfunktion. Es besteht ein klinisches Kontinuum zum meist schwerer verlaufenden Kearns-Sayre-Syndrom (KSS).

Die Mehrzahl der CPEO- und CPEOplus-Patienten (ca. 50 %) sind sporadische Erkrankungsfälle auf der Basis von singulären mtDNA-Deletionen (Holt et al. 1988, Moraes et al. 1989) oder sehr selten Duplikationen. Seltener finden sich verschiedene maternal vererbte (oder sporadische) Punktmutationen der mtDNA, wobei sich die Mutation 3243A>G am häufigsten nachweisen lässt. Darüber hinaus treten zunehmend autosomale Erbgänge (dominante CPEO/adPEO, seltener rezessive Fälle) auf dem Boden nukleärer Mutationen in den Vordergrund, die zu sekundären multiplen mtDNA-Deletionen und/oder Depletion in verschiedenen vor allem postmitotischen Geweben führen (Zeviani et al. 1989, Hirano u. DiMauro 2001, Deschauer u. Zierz 2002). Mutationen im POLG1- (mitochondriale DNA-Polymerase-Gamma 1) oder selten POLG2- (Polymerase-Gamma 2) Gen, PEO1- (Twinkle), RRM2B-, seltener im SLC25A4- (Adenin-Nukleotid-Translokator 1/ANT1) oder OPA1- (Optic Atrophy 1) Gen bilden einen Teil der meist dominant vererbten Fälle (van Goethem et al. 2001, Longley et al. 2006, Kaukonen et al. 2000, Spelbrink et al. 2001, Hudson et al. 2008, Amati-Bonneau et al. 2008, Tyynismaa et al. 2009, Fratter et al. 2010, Fratter et al. 2011). OPA1-Mutationen können zu einem sog. „Optic Atrophy plus“-Phänotyp führen, der unter anderem durch eine Optikusatrophie mit hochgradiger Visusminderung gekennzeichnet sein kann (Hudson et al. 2008, Amati-Bonneau et al. 2008). POLG1-, PEO1- und RRM2B-Mutationen können auch einen rezessiven Erbgang aufweisen, der meist einen schweren multisystemischen, frühkindlichen Phänotyp mit mtDNA-Depletionssyndrom bedingt, aber auch bei CPEOplus mit multiplen mtDNA-Deletionen beschrieben wurde (Nikali et al. 2005, Bourdon et al. 2007, Hakonen et al. 2007, Sarzi et al. 2007, Lönnqvist et al. 2009, Fratter et al. 2011).

Bei CPEO- und CPEOplus-Patienten sind nach dem Ausschluss singulärer mtDNA-Deletionen am häufigsten autosomal-dominante oder rezessive Mutationen im POLG1-, PEO1- (Twinkle) und RRM2B-Gen zu finden (Fratter et al. 2010, Fratter et al. 2011). Mutationen im SLC25A4- (ANT1), OPA1- und POLG2-Gen sind wahrscheinlich selten.

Spezielle Zusatzdiagnostik
endokrinologische Untersuchung der Schilddrüse und Hypothalamus-Hypophysen-Achse
neuropsychologische Testung
Molekulargenetik:
bei sporadischem Erbgang aus Muskel-DNA: mtDNA-Deletionsscreening mit Southern Blot/Long-Range-PCR. Falls Ergebnis negativ: mtDNA-tRNA-Gene. Bei Nachweis multipler Deletionen: nukleäre Gene POLG1, PEO1 (Twinkle), RRM2B, SLC25A4 (ANT1), OPA1, POLG2
bei maternalem Erbgang aus Blut-, Urothel-, besser Muskel-DNA: mtDNA-tRNA-Gene
bei autosomalem Erbgang aus Blut-DNA: nukleäre Gene POLG1, PEO1 (Twinkle), RRM2B, SLC25A4 (ANT1), OPA1, POLG2


Kearns-Sayre-Syndrom (KSS)

Für die Diagnosestellung eines KSS wird das Vorliegen einer externen Ophthalmoplegie mit Ptosis, Pigmentdegeneration der Retinaund ein Beginn der Symptomatik vor dem 20. Lebensjahr gefordert. Zusätzlich liegt mindestens eines der folgenden Symptome vor: kardiale Reizleitungsstörungen, zerebelläre Ataxie und/oder Liquoreiweißerhöhung von mindestens 100 mg/dl (Lestienne u. Ponsot 1988). Typische weitere Begleitsymptome sind Kleinwuchs, Kachexie, endokrinologische Störungen (Diabetes mellitus, Hypogonadismus, Hypothyreose, Hypoparathyreoidismus), Nephro- und Tubulopathien (renales Debré-deToni-Fanconi-Syndrom), Dysphagie, Hypophonie, Innenohrschwerhörigkeit, respiratorische Dysfunktion, (axonale) Polyneuropathie, neuropsychologische Auffälligkeiten und kognitive Störungen. KSS und CPEOplus stellen sich oft als klinisches Kontinuum dar. Ein KSS kann sich aus einem Pearson-Syndrom des Kindesalters (reversible [Pan-]Zytopenie, exokrine Pankreasinsuffizienz, Laktatazidose) entwickeln (Larsson et al. 1990).

In der Liquordiagnostik kann ein zerebraler Folsäuremangel nachweisbar sein (Pineda et al. 2006, Serrano et al. 2010, Pérez-Dueñas et al. 2011). Das MRT des Schädels zeigt häufig Signalveränderungen im subkortikalen Marklager, Thalamus, Stammganglien und Hirnstamm.

Das KSS tritt fast ausschließlich sporadisch auf und ist genetisch überwiegend auf singuläre mtDNA-Deletionen, seltener Duplikationen zurückzuführen, wobei relativ häufig eine 4977 bp große Deletion typischer Lokalisation nachzuweisen ist, die sog. „common deletion“ (Zeviani et al. 1988, Moraes et al. 1989). Kürzlich wurden erstmals compound heterozygote nukleäre RRM2B-Mutationen mit sekundären multiplen mtDNA-Deletionen ohne Depletion im Skelettmuskel als ursächlich für den Phänotyp eines KSS beschrieben, einem autosomal-rezessiven Erbgang entsprechend (Pitceathly et al. 2011).

Spezielle Zusatzdiagnostik
endokrinologische Untersuchung der Schilddrüse, Nebenschilddrüse, Hypothalamus-Hypophysen-Achse
Folsäure im Serum, evtl. 5-Methyltetrahydrofolat (5-MTHF) im Liquor
neuropsychologische Testung
Molekulargenetik aus Muskel-, evtl. Blut-DNA: mtDNA-Deletionsscreening (Southern Blot/Long-Range-PCR), bei multiplen mtDNA-Deletionen (Kontinuum zur CPEOplus): nukleäre Gene POLG1, RRM2B, evtl. PEO1 (Twinkle), OPA1, SLC25A4 (ANT1), POLG2

Spezielle therapeutische Maßnahmen

Bei Folsäuremangel/5-MTHF-Defizienz im Liquor Folsäure-Supplementation.

Mitochondriale Enzephalo­myopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden (MELAS)

Die charakteristische Befundkonstellation beim MELAS-Syndrom ist das wiederholte Auftreten von schlaganfallähnlichen Episoden vor dem 40. Lebensjahr, der muskelbioptische Nachweis einer mitochondrialen Myopathie mit RRF sowie der Nachweis einer Laktatazidose im Blut. Sehstörungen im Sinne einer Hemianopsie oder kortikalen Blindheit sind häufig die ersten fokal-neurologischen Ausfälle im Rahmen der schlaganfallähnlichen Episoden. Die Episoden sind oft von migräneartigen Kopfschmerzen mit Erbrechen und von epileptischen Anfällen begleitet. Weitere typische akzessorische Symptome der Erkrankung sind Innenohrschwerhörigkeit, Pigmentdegeneration der Retina, Diabetes mellitus, Epilepsie, Kleinwuchs, gastrointestinale Beschwerden, Untergewicht, muskuläre Belastungsintoleranz und oft eine Kardiomyopathie. Im Verlauf der Erkrankung entwickeln sich sehr häufig kognitive Störungen bis zur Demenz. Das MELAS-Syndrom manifestiert sich typischerweise in der ersten bis zweiten Lebensdekade, Spätmanifestationen werden jedoch beschrieben.

Das MRT des Schädels zeigt im Intervall oft fokale Substanzdefekte, vor allem parietookzipital. In der akuten Phase einer schlaganfallähnlichen Episode zeigt sich im Unterschied zur typischen zerebralen Ischämie meist kein erniedrigter, sondern häufiger ein erhöhter ADC-Wert. Im Verlauf der Episode kommt es oft zur Ausbreitung, gefolgt von (partieller) Rückbildung der Läsionen.

MELAS wird meist durch mtDNA-Mutationen verursacht, wobei die Mehrzahl der Erkrankungsfälle einen maternalen Erbgang aufweist. Bei mehr als 80 % der Patienten lässt sich eine heteroplasmische 3243A>G-Punktmutation der mtDNA im tRNALeu(UUR)-Gen (MT-TL1) nachweisen (Goto et al. 1990). Es gilt zu beachten, dass Patienten mit der 3243A>G-Punktmutation nicht selten eine dem MELAS-Syndrom ähnliche mitochondriale Enzephalomyopathie, jedoch ohne typische schlaganfallähnliche Episoden aufweisen. In MT-TL1 liegen weitere seltene MELAS-Mutationen, insbesondere die Mutation 3271T>C, die sich bei 7–15 % der MELAS-Fälle findet (Tarnopolsky et al. 1998). Darüber hinaus sind aber auch seltene Mutationen in anderen tRNA-Genen und Strukturgenen der mtDNA, vor allem in Komplex-I-Untereinheiten, aber auch in POLG1 beschrieben (Deschauer et al. 2007).

Spezielle Zusatzdiagnostik
endokrinologische Untersuchung der Schilddrüse, Hypothalamus-Hypophysen-Achse
EEG mit Fotostimulation, 24-Stunden-EEG (Fotosensitivität? Epilepsietypische Potenziale?)
neuropsychologische Testung
Muskelbiopsie oft mit Nachweis COX-positiver RRF
Molekulargenetik aus Blut-, besser Muskel-DNA: 3243A>G. Bei negativem Befund: MT-TL1. Bei negativem Befund Sequenzierung weiterer mtDNA-tRNA-Gene, MT-ND1-6. Bei negativem Befund POLG1

Spezielle therapeutische Maßnahmen

L-Arginin intravenös kann evtl. die Schwere der schlaganfallähnlichen Episoden verringern und oral eingenommen die Häufigkeit der Episoden reduzieren (Koga et al. 2005). In Einzelfällen wurde Kortison erfolgreich gegen das (vasogene) Ödem eingesetzt (Rossi et al. 2002). Sumatriptan zeigte sich bei einzelnen Patienten gegen die Kopfschmerzen bei schlaganfallähnlichen Episoden wirksam (Iizuka et al. 2003). Zur antikonvulsiven Behandlung sollte kein Valproat eingesetzt werden, da es möglicherweise schlaganfallähnliche Episoden triggern kann (Lam et al. 1997).

Myoklonusepilepsie mit RRF (MERRF)

Die charakteristische Befundkonstellation bei MERRF ist eine Myoklonusepilepsie (Myoklonien, fokale und generalisierte Anfälle), überwiegend mit Nachweis von RRF in der Muskelbiopsie. Weitere typische Befunde sind zerebelläre Ataxie, Innenohrschwerhörigkeit, Polyneuropathie, Kleinwuchs, Optikusatrophie, muskuläre Belastungsintoleranz, psychiatrische Auffälligkeiten, Demenz­entwicklung und kutane Lipome besonders im Nacken. MERRF manifestiert sich typischerweise in der zweiten bis dritten Lebensdekade und zeigt interindividuell eine hohe Variabilität in Bezug auf die Schwere der Erkrankung.

Im Schädel-MRT sieht man typischerweise eine zerebelläre Atrophie, aber auch Läsionen in den Stammganglien werden beobachtet.

Ursächlich liegen der Erkrankung meist mtDNA-Mutationen in tRNA-Genen zu Grunde. Bei ca. 80 % der Patienten liegt eine heteroplasmische 8344A>G mtDNA-Punktmutation im tRNALys-Gen (MT-TK) vor (Wallace et al. 1988b). Neben weiteren MERRF-assoziierten Punktmutationen in MT-TK (8356T>C, 8363G>A, 8361G>A) wurden seltener Punktmutationen im tRNAPhe- (MT-TF), tRNAPro- (MT-TP) und tRNASer(UCN)-Gen (MT-TS1) beschrieben, die zu MERRF oder einem MERRF/MELAS-Overlap-Syndrom führen können (Mancuso et al. 2004, Blakely et al. 2009). Ein MERRF-Phänotyp kann selten auch durch rezessive POLG1-Mutationen bedingt sein (Van Goethem et al. 2003a). Zahlreiche atypische MERRF- und MELAS/MERRF-Overlap-Syndrome wurden mittlerweile beschrieben (Hirano et al. 2008, Zsurka et al. 2010).

Spezielle Zusatzdiagnostik
endokrinologische Untersuchung der Hypothalamus-Hypophysen-Achse
EEG mit Fotostimulation, 24-Stunden-EEG (Fotosensitivität? Epilepsietypische Potenziale?)
neuropsychologische Testung
Molekulargenetik aus Blut-, besser Muskel-DNA: 8344A>G. Bei negativem Befund Sequenzierung von MT-TK, bzw. weiterer mtDNA-tRNA-Gene. Bei negativem Befund POLG1.

Spezielle therapeutische Maßnahmen

Levetiracetam und Clonazepam haben sich bei der Behandlung von Myoklonien und epileptischen Anfällen bei MERRF klinisch bewährt (Mancuso et al. 2006).

Hereditäre Leber-Optikus-Neuropathie (LHON)

Die charakteristische Symptomatik bei LHON besteht aus einer oft zunächst unilateralen, im Verlauf von Wochen bis Monaten bilateralen, vornehmlich das zentrale Gesichtsfeld betreffenden Visusminderung. LHON manifestiert sich häufiger bei Männern als bei Frauen (m:w = 80:20%). Der Erkrankungsbeginn liegt meist zwischen dem 10. und 50. Lebensjahr (Kirkman et al. 2009). In der Mehrzahl der Fälle resultiert die Erkrankung in einer permanenten ausgeprägten Visusminderung, in einigen Fällen (4–40 %) kommt es, abhängig von der vorliegenden Mutation, im späteren Krankheitsverlauf zu einer Remission. So zeigt die Punktmutation 14484T>C einen vergleichsweise günstigen klinischen Verlauf. Selten finden sich bei LHON-Patienten weitere neurologische Auffälligkeiten, insbesondere Bewegungsstörungen wie Tremor, Ataxie und Dystonie, auch zerebrale „white matter lesions“ und oligoklonale Banden im Liquor können in Einzelfällen nachweisbar sein.

Drei mtDNA-Punktmutationen, die alle in Komplex-I-Strukturgenen liegen, verursachen 96 % aller LHON-Erkrankungen, die häufigste befindet sich an Position 11778G>A der mtDNA (Wallace et al. 1988a), seltener sind die Mutationen 14484T>C und 3460G>A. Die Mutationen treten meist homoplasmisch auf. LHON zeichnet sich durch eine variable Expression und inkomplette Penetranz aus (bei Männern ca. 50 %, bei Frauen ca. 10 %). Starkes Rauchen konnte als Manifestationsfaktor identifiziert werden (Kirkman et al. 2009), weitere Umwelteinflüsse und ein X-chromosomales Modifier-Gen werden vermutet. Durch die relativ niedrige Penetranz ergibt sich zum Teil ein (pseudo-) sporadisches Auftreten von LHON, häufig finden sich aber weitere Erkrankte in der mütterlichen Linie (maternale Vererbung).

Spezielle Zusatzdiagnostik
ophthalmologische Untersuchung mit Fundoskopie (initiale Papillenschwellung? Optikusatrophie? Peripapilläre Teleangiektasien?), Perimetrie, Farbkontrastsehen, optische Cohärenztomografie, eventuell Fluoreszenzangiografie
Lumbalpunktion mit Liquordruckmessung (Ausschluss einer Neuritis N. optici, benignen intrakraniellen Hypertension, Meningeosis neoplastica)
Schädel-MRT mit besonderer Darstellung der Orbita (Ausschluss einer entzündlichen ZNS-Erkrankung, zerebralen Raumforderung, eines orbitalen Prozesses)
Visuell evozierte Potenziale
Labor mit Schilddrüsen- und Vaskulitisparametern, BSG/C-reaktives Protein
Farbduplexsonografie der Karotiden und der A. temporalis superficialis
Molekulargenetik primär aus Blut-DNA: 11778G>A (MT-ND4), 14484T>C (MT-ND6), 3460G>A (MT-ND1). Differenzialdiagnostisch ist immer eine autosomal-dominant vererbte Optikusatrophie (z. B. Mutationen im OPA1-Gen) zu erwägen.

Spezielle therapeutische Maßnahmen

Bekannte Manifestationsfaktoren sollten insbesondere bei noch symptomfreien Mutationsträgern minimiert werden, vor allem das Vermeiden von Rauchen (Kirkman et al. 2009), Drogen- und exzessivem Alkoholkonsum, wenn möglich Vermeidung bestimmter Medikamente, die in Einzelfällen als Manifestationsfaktoren verantwortlich gemacht wurden (z. B. bestimmte Antibiotika, hochdosierte Barbiturate und antiretrovirale Medikamente, die die mitochondriale Funktion beeinträchtigen (Niehusmann et al. 2011, Sadun et al. 2011). Inwieweit diese Maßnahmen den Verlauf bei bereits erkrankten LHON-Patienten verbessern, ist nicht untersucht, aber pathophysiologisch naheliegend. Aufgrund der Bedeutung von oxidativem Stress in der Pathogenese wird eine gesunde, vitaminreiche Kost empfohlen. Es gibt Hinweise auf einen positiven Einfluss von Idebenone (Mashima et al. 2000, Eng et al. 2009); eine randomisierte Studie mit 85 Patienten hat den primären Endpunkt nicht erreicht, in sekundären Endpunkten und Post-hoc-Analysen aber einen konsistenten Trend in Richtung einer Wirksamkeit ergeben (Klopstock et al. 2011). Ein Antrag bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) auf Zulassung von Idebenone für die Indikation LHON wurde 2011 gestellt, das Ergebnis war zum Zeitpunkt der Drucklegung noch offen.

Neuropathie, Ataxie und Retinitis pigmentosa (NARP)

Namengebend für dieses seltene mitochondriale Krankheitsbild ist die Befundkonstellation aus axonaler Neuropathie, Ataxie und Pigmentretinopathie. Als Begleitsymptome können Entwicklungsverzögerungen, Kardiomyopathie, sensorineurale Schwerhörigkeit, Dysarthrie, Dysphagie, epileptische Anfälle, kognitive Einbußen bis zur Demenz, pyramidale und extrapyramidale Symptome sowie eine proximale Muskelschwäche und Laktatazidose auftreten. Die durch einen maternalen Erbgang gekennzeichnete Erkrankung manifestiert sich in der Regel im Kindes- und frühen Erwachsenenalter, oft im Rahmen interkurrenter Infekte.

Als Ursache findet sich bei den meisten Patienten eine heteroplasmatische mtDNA-Punktmutation (8993 T>G/C) im mitochondrialen Gen MT-ATP6, welches für die ATPase 6 kodiert, einer Untereinheit der ATP-Synthase bzw. des Komplex V der mitochondrialen Atmungskette (Holt et al. 1990, Santorelli et al. 1996). Abgesehen von der 8993T>G/C-Mutation wurden bisher nur zwei andere Mutationen, beide auch im MT-ATP6-Gen gelegen, mit NARP assoziiert (Childs et al. 2007, López-Gallardo et al. 2009). Selbst innerhalb einer Familie kann der Heteroplasmiegrad variabel sein; eine Mutationslast < 70 % der 8993T>G-Mutation bleibt klinisch meist asymptomatisch, 70–90 % Mutationslast sind mit dem NARP-Phänotyp assoziiert, > 90 % Mutationslast rufen ein Leigh-Syndrom („maternally inherited Leigh syndrome“ [MILS]) hervor. Patienten mit MILS werden meist bereits im frühen Kindesalter symptomatisch und zeigen schwere Krankheitsverläufe mit Entwicklungsverzögerung, respiratorischer Dysfunktion (perinatale Asphyxie), Ataxie, generalisierter Muskelschwäche („floppy infant“) und Laktatazidose. Viele Patienten mit MT-ATP6-Mutationen zeigen Phänotypen, die einem Overlap zwischen MILS und NARP entsprechen (Sciacco et al. 2003).

Das Schädel-MRT kann bei NARP eine Kleinhirnatrophie zeigen, beim MILS sieht man häufig bilateral-symmetrische Läsionen von Hirnstamm, Stammganglien und Kleinhirn. Eine Muskelbiopsie zeigt im Allgemeinen keine typischen mitochondrialen Veränderungen und ist daher diagnostisch meist nicht hilfreich.

Spezielle Zusatzdiagnostik
EEG, 24-Stunden-EEG (epilepsietypische Potenziale?)
neuropsychologische Testung
Molekulargenetik aus Blut-DNA: 8993T>G, 8993T>C (MT-ATP6) mit Bestimmung des Heteroplasmiegrades; bei fehlendem Mutationsnachweis Sequenzieren von MT-ATP6

Spezielle therapeutische Maßnahmen
bei neuropathischen Schmerzen/epileptischen Anfällen: Gabapentin, Carbamazepin, Oxcarbazepin, Pregabalin
bei Dystonie: Tetrabenazin, Gabapentin, Botulinumtoxin

Mitochondriale neurogastro­intestinale Enzephalomyopathie (MNGIE)

Diagnostisches Kriterium einer MNGIE ist die Kombination aus
1.gastrointestinaler Motilitätsstörung bei viszeraler Neuropathie,
2.externer Ophthalmoplegie und Ptosis,
3.sensomotorischer Polyneuropathie (meist axonal-demyelinisierend),
4.asymptomatischer Leukenzephalopathie (Hirano et al. 2004).

Die viszerale Symptomatik ist durch wechselnde Phasen mit Diarrhöen, Obstipation, intestinaler Pseudoobstruktion und Gastroparese charakterisiert, die zu chronischer Malnutrition und Kachexie führen. MNGIE manifestiert sich bei mehr als 3 Viertel aller Patienten in der ersten und zweiten Lebensdekade. Mögliche zusätzliche Symptome umfassen Myopathie, Optikusatrophie, Retinitis pigmentosa, Hörminderung, Laktatazidose, Dysphagie, Ataxie und Tremor. Patienten mit milder oder atypischer Symptomatik, selbst mit Fehlen einiger diagnostischer Kernmerkmale, sind beschrieben (Bedlack et al. 2004, Martin et al. 2004, Martí et al. 2005, Massa et al. 2009, Filosto et al. 2011). MNGIE kann vor allem bei jüngeren Frauen als Anorexia nervosa verkannt werden (Feddersen et al. 2009). In der Muskelbiopsie finden sich mitochondriale Auffälligkeiten (RRF, COX-negative Fasern) sowie eine Depletion bzw. multiple Deletionen der mtDNA. Diese Befunde können in Biopsien junger Patienten auch fehlen (Cardaioli et al. 2010). Die Erkrankung verläuft chronisch-progredient; infolge der meist schweren gastrointestinalen Symptome ist die durchschnittliche Lebenserwartung deutlich reduziert.

MNGIE wird autosomal-rezessiv vererbt und durch Mutationen im nukleär kodierten TYMP-Gen (auch ECGF1 genannt) hervorgerufen. TYMP kodiert für die Thymidin-Phosphorylase (Nishino et al. 1999), welche die reversible Phosphorylierung von Thymidin und Desoxyuridin-Nukleosiden zu den Basen Thymin und Uracil katalysiert. Ein Verlust der Enzymaktivität führt zu pathologisch erhöhten Konzentrationen von Thymidin und Desoxyuridin in Plasma und anderen Geweben. Dies verursacht wahrscheinlich durch den unausgewogenen Pool an Nukleotiden eine Störung der mtDNA-Replikation (Lopez et al. 2009, González-Vioque et al. 2011).

Auch Mutationen in anderen nukleären Genen (POLG1, RRMB2) können eine MNGIE-ähnliche Erkrankung hervorrufen (Van Goethem et al. 2003b, Giordano et al. 2009, Shaibani et al. 2009). Mutationen in zahlreichen mtDNA-tRNA-Genen wie MT-TK, MT-TW, MT-TV, MT-TL1 (3243G>A „MELAS"-Mutation) können zu komplexen neurologischen Krankheitsbildern mit prominenter gastrointestinaler Symptomatik, teilweise ohne Leukenzephalopathie, führen (Dougherty et al. 1994, Verma et al. 1997, Chang et al. 2004, Maniura-Weber et al. 2004, Verny et al. 2008, Horvath et al. 2009a). Bei diesen Patienten sind jedoch die Thymidin- und Desoxyuridin-Konzentrationen nicht erhöht.

Spezielle Zusatzdiagnostik
MRT des Schädels (Leukenzephalopathie?)
gastroenterologischer Status (Magen-Darm-Passage, eventuell Gastro-, Duodeno-, Koloskopie)
Serum- und Urinkonzentrationen von Thymidin (Serum > 3 μmol/l) und Desoxyuridin (Serum > 5 μmol/l) (Martí et al. 2004)
Bestimmung der Thymidin-Phosphorylase-Aktivität in Leukozyten (Aktivität < 5 % der Norm)
Molekulargenetik aus Muskel-DNA: multiple mtDNA-Deletionen, mtDNA-Depletion (Southern Blot/Long-Range-/Real-Time-PCR)
Molekulargenetik aus Blut-DNA: TYMP, POLG1, RRM2B

Spezielle therapeutische Maßnahmen

Symptomatisch:
ausreichende Flüssigkeits- und Kalorienzufuhr sichern (evtl. PEG) – keine Thymidin enthaltende parenterale Ernährung
medikamentöse Intervention bei schweren Diarrhöen oder ausgeprägter Obstipation
Behandlung neuropathischer Schmerzen (z. B. mit Gabapentin, Plexus-coeliacus-Blockaden etc.)

Kausal (bisher nur Einzelfälle): Reduzierung der Konzentrationen von Thymidin und Desoxyuridin in Blut und Geweben:
Hämodialyse (Yavuz et al. 2007) – nur temporärer Effekt
Transfusion von Thrombozyten (Lara et al. 2006) – nur temporärer Effekt
Transplantation allogener hämatopoietischer Stammzellen (Hirano et al. 2006, Halter et al. 2011). Die gebildeten Leukozyten enthalten ausreichende Mengen an Thymidinphosphorylase, um die Thymidin- und Desoxyuridin-Spiegel zu senken. Eine klinische Studie ist zum Zeitpunkt der Drucklegung vorgesehen.

Potenzielle zukünftige Therapieoptionen:
Enzymersatztherapie mit Thymidinphosphorylase (De Vocht et al. 2010)
Transplantation autologer gentherapeutisch modifizierter hämatopoietischer Stammzellen (Torres-Torronteras et al. 2011)

Mitochondriale Myopathie (MM)

Adulte Patienten mit isolierter mitochondrialer Myopathie können eine belastungsabhängige muskuläre Symptomatik häufig mit Rhabdomyolysen, aber auch ein Gliedergürtelsyndrom aufweisen. Eine externe Ophthalmoplegie, Ptosis oder Multisystembeteiligung findet sich per definitionem nicht. Ursache können primäre mtDNA-Mutationen sein, einerseits in Genen, die für Untereinheiten der Atmungskettenkomplexe kodieren (Andreu et al. 1999), andererseits aber auch in tRNA-Genen (Swalwell et al. 2006). Die infantile reversible COX-Defizienz Myopathie kann sich in erwachsenem Alter mit isolierten myopathischen Symptomen manifestieren (Horvath et al. 2009b). Eine MM kann ebenfalls bei Coenzym-Q10-Defizienz mit autosomalem Erbgang auftreten (ETFDH-Mutationen; Horvath et al. 2006b, Gempel et al. 2007). Mutationen im nukleären TK2-Gen führen häufig zu einem rein myopathischen Phänotyp, manifestieren sich jedoch überwiegend im Kindesalter und zeigen meist, aber nicht immer, eine muskuläre mtDNA-Depletion (Saada et al. 2001, Leshinsky-Silver et al. 2008). Kürzlich wurden rezessive Mutationen im nukleären POLG1-Gen beschrieben, die mit einer isolierten mitochondrialen Myopathie des Erwachsenenalters und mtDNA-Depletion im Muskel einhergingen (Giordano et al. 2010).

Spezielle Zusatzdiagnostik
Molekulargenetik bei MM aus Muskel-DNA: mtDNA-Deletionsscreening. Falls negativ, abhängig von den Atmungskettenaktivitäten im Muskel aus Muskel-DNA, nur bei systemischen Krankheitsbildern oder Verdacht auf nukleäre Mutationen aus Blut-DNA: mtDNA-tRNA-Gene, MT-CYTB, MT-COI-III, MT-ND1-6, POLG1, TK2, ETFDH

Spezielle therapeutische Maßnahmen
bei belastungsabhängiger Symptomatik kein Überschreiten der individuellen Belastungsgrenze, dennoch ist regelmäßiges Training empfehlenswert
bei Myoglobinurie ärztliche Überwachung der Nierenfunktion, reichlich Flüssigkeitszufuhr, ggf. forcierte Diurese

Mitochondriale DNA-Depletionssyndrome (MDS)

Eine quantitative Reduktion der mtDNA-Kopienzahl (Depletion) findet sich bei den mitochondrialen Depletionssyndromen, die durch rezessive Mutationen in verschiedenen nukleären Genen verursacht sein können und mit Störungen des mitochondrialen Nukleotidpools oder Alterationen der mtDNA-Replikation einhergehen (Alberio et al. 2007). Die Erkrankungen manifestieren sich häufig im frühkindlichen Alter, die Symptome können aber auch erst im Jugend- oder Erwachsenenalter auftreten. Man unterscheidet (hepato)zerebrale (DGUOK-, MPV17-, POLG1-, PEO1-Mutationen) und (enzephalo)myopathische Verlaufsformen (TK2-, RRM2B-,SUCLA2-, SUCLG1-Mutationen).

Eine besondere Stellung nehmen neurologische Krankheitsbilder ein, die mit Mutationen im POLG1-Gen assoziiert sind (Horvath et al. 2006a). Die klinische Variabilität dieser Erkrankungen ist sehr hoch und reicht von schwerer kindlicher Enzephalomyopathie und Leberinsuffizienz bis zu zerebellärer Ataxie, Neuropathie, Myopathie, Epilepsie oder spätadult beginnender CPEO. Besonders hervorzuheben ist das Alpers-Syndrom bei Kleinkindern (therapieresistente Epilepsie, Leberinsuffizienz, Entwicklungsretardierung). Bei Patienten mit POLG1-Mutationen findet man häufig multiple mtDNA-Deletionen im Muskel und/oder eine mtDNA-Depletion. Die Atmungskettenenzyme im Muskel können nur eine leichte Aktivitätsminderung oder normale Aktivität zeigen. RRM2B-Mutationen können ähnlich wie POLG1-Mutationen ein schweres, autosomal-rezessiv vererbtes mtDNA-Depletionssyndrom (Bourdon et al. 2007), ein KSS (Pitceathly et al. 2011) und/oder eine autosomal-dominante CPEO verursachen (Tyynismaa et al. 2009).

Spezielle Zusatzdiagnostik
Schädel-MRT: Signalveränderungen des Marklagers und der Basalganglien
gastroenterologischer Status, ggf. Leberbiopsie (cave: Gerinnungsstörungen)
organische Säuren im Urin: Methylmalonsäure ist im Urin bei SUCLA2- und SUCLG1-Defekten erhöht
Molekulargenetik aus Leber- oder Muskel-DNA: multiple mtDNA-Deletionen, mtDNA-Depletion (Southern Blot/Long-Range-/Real-Time-PCR). Untersuchung der Gene POLG1, PEO1, RRM2B, DGUOK, MPV17, TK2, SUCLA2, SUCLG1. Bei klinischem Verdacht auf POLG1-Mutationen (z. B. Alpers-Syndrom) direkte Sequenzierung von POLG1 aus Blut-DNA sinnvoll

Spezielle therapeutische Maßnahmen

Valproat ist wegen der Gefahr des akuten Leberversagens streng kontraindiziert.

Coenzym-Q10-Defizienz

Der Coenzym-Q10-Mangel ist eine autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung, die mit verschiedenen klinischen Phänotypen assoziiert ist:
Enzephalomyopathie mit Belastungsintoleranz, mitochondrialer Myopathie, Myoglobinurie, Epilepsie, Ataxie (Ogasahara et al. 1989, Sobreira et al. 1997)
infantile Enzephalomyopathie, Kardiomyopathie, Ataxie, optische Neuropathie, Taubheit, Nephrose (Rotig et al. 2000)
zerebelläre Ataxie (Lamperti et al. 2003, Le Ber et al. 2007)
Leigh-Syndrom mit Kleinwuchs, Ataxie, Taubheit (Maldergem et al. 2002)
isolierte Myopathie(Horvath et al. 2006b)

Die genetische Ursache ist sehr heterogen. Pathogene Mutationen in verschiedenen Coenzym-Q10-Biosynthese-Genen wurden beschrieben (Gene COQ2, PDSS1, PDSS2, COQ9, CABC1/ADCK3; López et al. 2006, Quinzii et al. 2006, Mollet et al. 2007, Lagier-Tourenne et al. 2008, Mollet et al. 2008, Duncan et al. 2009, Quinzii u. Hirano 2010). Ein sekundärer Coenzym-Q10-Mangel kommt bei Gendefekten mit Einfluss auf die Coenzym-Q10-Biosynthese vor (Gene APTX, ETFDH; Quinzii et al. 2005, Gempel et al. 2007).

Spezielle Zusatzdiagnostik
biochemische Untersuchung der Atmungskettenkomplexe und Coenzym Q10 im Muskel
molekulargenetische Untersuchung von PDSS1, PDSS2, COQ2, COQ9, CABC1/ADCK3, ETFDH, APTX

Spezielle therapeutische Maßnahmen
Hochdosierte Coenzym-Q10 Supplementation, 500–1000 mg/d. Die Kosten für Coenzym Q10 werden von den gesetzlichen Krankenkassen im Regelfall nicht übernommen. Bei nachgewiesener muskulärer Coenzym-Q10-Defizienz sollte ein Antrag auf Kostenübernahme gestellt werden.
bei ETFDH-Defekt Kombinationstherapie aus Riboflavin 50–100 mg/d und Coenzym Q10 (Gempel et al. 2007)

Redaktionskomitee

Prof. Dr. med. M. Deschauer, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Halle
Dr. med. R. Horvath, PhD, Medizinisch Genetisches ­Zentrum München
Prof. Dr. med. Th. Klopstock, Friedrich-Baur-Institut an der Neurologischen Klinik und Poliklinik, Klinikum ­Innenstadt der Ludwig-Maximilians-Universität München
PD Dr. med. C. Kornblum, Klinik und Poliklinik für ­Neurologie, Universitätsklinikum Bonn
Prof. Dr. W. S. Kunz, PhD, Klinik für Epileptologie, Universitätsklinikum Bonn
Dr. med. J. Schäfer, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Technische Universität Dresden
Dr. med. M. Schüpbach, Neurologische Universitätsklinik Inselspital Bern und Centre d’Investigation Clinique, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris
Prim. Univ. Prof. Dr. med. W. Sperl, PhD, Universitäts­klinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Salzburger ­Landeskliniken, Salzburg
Prof. Dr. med. E. Wilichowski; Abteilung Pädiatrie II mit Schwerpunkt Neuropädiatrie, Universitätskinderklinik Göttingen
Univ. Prof. Dr. med. F. Zimprich; Universitätsklinik für Neurologie, Wien

Federführend: PD Dr. med. Cornelia Kornblum, Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn, Sigmund-Freud Straße 25, 53105 Bonn, Tel.: 0228/287–15712, E-Mail: cornelia.kornblum@ukb.uni-bonn.de

Entwicklungsstufe der Leitlinie: S1

Weiterführende Internetseiten
http://www.mitonet.org
http://www.mitomap.org
http://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/027-016.html
http://neuromuscular.wustl.edu
http://www.dgm.org
http://www.muskelkrank.ch: Schweizerische Gesellschaft für Muskelkranke SGMK, Kanzleistrasse 80, CH-8004 Zürich, Telefon +41(0)44 245 80 30, Fax +41 (0)44 245 80 31, E-Mail: info@muskelkrank.ch
http://www.asrim.ch: Association de la Suisse Romande et Italienne contre les Myopathies, ASRIM – Y – Parc, Rue Galilée 15, 1400 Yverdon, Telefon +41(0)244207800, E-Mail: info@asrim.ch

Methodik der Leitlinienentwicklung

Zusammensetzung der Leitliniengruppe, Beteiligung von Interessengruppen

Einsetzung eines Autorengremiums durch die Kommission Leitlinien der DGN; Link zu AWMF-Register-Nr.: 027-016-S2: „Diagnostik und Therapieansätze bei Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter";

Deutsche Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin e.V. (offiziell vertreten durch Prof. Dr. med. E. Wilichowski)

Recherche und Auswahl der wissenschaftlichen Belege

Systematische Literaturrecherche über elektronische Datenbanksysteme (PubMED), Bezug auf systematische Reviews, auf die bestehende Leitlinie und die AWMF-Leitlinie mit Register-Nr.: 027-016-S2: „Diagnostik und Therapieansätze bei Mitochondriopathien im Kindes- und Jugendalter".

Verfahren zur Konsensfindung

Formale Konsensuskonferenz der Autoren in Berlin im Rahmen des 5. Treffens des mitoNET, 15.07.2011
Regelmäßige Korrespondenz der Autoren (E-Mail, Telefon)

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Voet NB, van der Kooi EL, Riphagen II et al. Strength training and aerobic exercise training for muscle disease. Cochrane Database Syst Rev 2010; 1: CD003907
Wallace DC, Singh G, Lott MT et al. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science 1988a; 242: 1427–1430
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Weraarpachai W, Antonicka H, Sasarman F et al. Mutation in TACO1, encoding a translational activator of COX I, results in cytochrome c oxidase deficiency and late-onset Leigh syndrome. Nat Genet 2009; 41: 833–837
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Zeviani M, Servidei S, Gellera C et al. An autosomal dominant disorder with multiple deletions of mitochondrial DNA starting at the D-loop region. Nature 1989; 339: 309–311
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Aus: Hans-Christoph Diener, Christian Weimar (Hrsg.): Leitlinien für Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Herausgegeben von der Kommission "Leitlinien" der Deutschen Gesellschaft für Neurologie, Thieme Verlag, Stuttgart, September 2012



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Re: Mitochondrien-Funktion therapieren und stärken

#3126

Beitragvon Schorsch » 21.12.2017, 21:41

Hallo,

anbei noch ein Link der mir gerade zugekommen ist:

https://floxiehope.com/2015/02/24/study ... drial-dna/

Es ist also so gut wie ganz klar, was Flox wirklich ist und wie man mitochondrial therapieren sollte. Daher sollten einige anfangen sich genau in diesem Thema ein zu lesen. Das ist die Schlüsseltherapie für Floxschäden. Und nicht einfach schnell was einwerfen, egal ob Medikament oder NEM. Man sollte seinen eigenen Stoffwechsel und diesen komplexen Zusammenhang auch versuchen zu verstehen. Nur so kann man sich dann seine eigene Therapiestrategie entwickeln, bei der man allerdings auch enorm auf den Faktor Zeit, Hoffnung und Gelassenheit setzen muss.

Gruß Schorsch


PS Auch ein interessantes Infoblatt zum Thema oxid. Zellstreß durch Medikamente und dem Schutzmechanismus durch Gluthation.
Daher auch Acetylcystein und Magnesium als Glycinate Verbindung nutzen.
Dateianhänge
GanzImmun-Info_Oxid.Zellstreß_durch_Medikamente.pdf
(2.28 MiB) 52-mal heruntergeladen
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Re: Mitochondrien-Funktion therapieren und stärken

#3210

Beitragvon Schorsch » 02.01.2018, 20:06

Hallo,

auch Tinntitus nach Flox scheint ein rein mitochondriales Problem zu sein.

Quelle: http://www.nutrition-world.ch/fileadmin ... nnitus.pdf

Informationsreihe Thema: Tinnitus
Seiten: 1
Stand: Februar 05
International Mitochondrial Medicine Association

TINNITUS - kann Q10, Selen und Vit.C den ”kleinen Mann im Ohr” bezwingen?

Tinnitus - was ist das?

Über störende Ohrgeräusche - medizinisch: Tinnitus auricum -
wird in vielen wissenschaftlichen Veröffentlichungen berichtet.
Es wird angenommen, daß etwa 1,5 Millionen in Deutschland
und der Schweiz an Tinnitus leiden.
Im Volksmund wird halblächelnd auch vom ”kleinen Mann im
Ohr” gesprochen.
Nicht umsonst diese fast liebevolle Umschreibung: Denn das,
was man unter dem medizinischen Begriff Tinnitus versteht,
hat - so scheint es zumindest - seinen eigenen Kopf, ist schwer
kontrollierbar und von Eigenwilligkeit geprägt.
Will man mit diesem ”kleinen Mann im Ohr” noch weitgehend
unbeschwert das Leben genießen, erfordert es vom Betroffenen
ein großes Maß an KomPromißfähigkeit, Geduld und
Stärke. Denn die Ohrgeräusche sind beharrlich und für den
Leidtragenden überaus nervig und zermürbend. Das nicht
abschaltbare Ohrgetöse führt zwangsläufig zu einer enormen
Streßbelastung. Diese Situation ist für Gesunde vielfach nicht
nachvollziehbar, so daß dem Betroffenen oft nur wenig Verständnis
entgegengebracht wird. Vereinsamung und Depressionen
sind häufig die Folge.
Tinnitus kann als Begleitsymptom vieler Krankheiten auftreten,
so u. a. bei nahezu allen Erkrankungen des Mittel- und Innenohres.
Darüber hinaus können auch Funktionseinschränkungen
der Halswirbelsäule und verschiedene Hirnerkrankungen
(zerebrale Erkrankungen) von Tinnitus begleitet sein. Treten
die Ohrgeräusche als Begleiterscheinungen psychischer Erkrankungen
auf, spricht man vom ”psychogenen Tinnitus”.
In einigen Fällen handelt es sich auch um einen sogenannten
”separaten Tinnitus”. Hierbei liegen beim Betroffenen keinerlei
Erkrankungen vor, die mit den Ohrgeräuschen in Verbindung
stehen könnten.
Ob Tinnitus auch durch Streß ausgelöst wird oder ob Streß nur
die Folge des Tinnitus ist, darüber streiten sich nach wie vor
die Fachleute.
Warum gehören Tinnitus und Streß zusammen?
Jedenfalls ist Tatsache, daß das störende Heulen, Rauschen
und Pfeifen im Ohr für die Betroffenen eine erhebliche Belästigung
darstellt, die Lebensqualität stark beeinträchtigt und nicht
selten in Frustration endet. Betroffene dieser äußerst lästigen
und nervenden Erscheinung stehen zwangsläufig unter Dauerstreß!
Nun ist bekannt, daß langdauernder starker Streß gesundheitliche
Schäden vielfältiger Art wie Magengeschwüre, Bluthochdruck
oder Herzinfarkt verursachen kann.
Bei bereits erkrankten Patienten kann zusätzlicher Streß zu
einem schnelleren Fortschreiten der jeweiligen Erkrankungen
führen.
Im konkreten Fall verstärkt die mit Tinnitus einhergehende
hohe Streßbelastung den gesamten Symptomenkomplex der
Betroffenen: Ohrgeräusche und die mit ihnen einhergehenden
nervlichen und psychischen Belastungen werden immer unerträglicher.
Somit schließt sich ein fataler Kreislauf: Denn mit Verschlechterung
des Tinnitus erhöht sich auch wiederum der Streß.
Letztlich führt dies dazu, daß der Betroffene einer immer stärkeren
Doppelbelastung durch Tinnitus und Streß ausgesetzt
ist.
Dauerstreß ist für Körper und Geist immer eine Qual. Medizinisch
ist Streß gleichbedeutend mit Erschöpfung; aus dem
Blickwinkel des Chemikers sind sogenannte Oxidationen die
Ursache.
Was ist nun oxidativer Stress?
Zahlreiche wissenschaftliche Untersuchungen haben gezeigt,
daß der Begriff oxidativer Streß nicht nur ein abstraktes
Schlagwort ist; vielmehr verbergen sich dahinter chemische
Reaktionen, sogenannte Oxidationen, die zur Zerstörung lebenswichtiger
Bausteine in unserem Körper und damit letztlich
zu einer Vielzahl von Erkrankungen führen.
Moleküle, die solche Oxidationen in Gang setzen, sind sogenannte
Pro-OxidAntien. Sie entstehen insbesondere im Zuge
der Energiegewinnung der Zellen - sozusagen als lästiges
NebenProdukt in Form von aggressiven Sauerstoffverbindungen,
den freien Radikalen.
Oxidativer Streß entsteht nun, wenn sich im Körper solche
aggressiven Sauerstoffverbindungen anhäufen. Und dies ist
meist dann der Fall, wenn wir unter dem besagten Dauerstreß
stehen: Dann nämlich werden solche freien Radikale in den
Zellen vermehrt gebildet.
Zwar besitzen wir ein spezielles Abwehrsystem aus sogenannten
Anti-Oxidantien, um gegen solche Verbindungen vorzugehen;
dieses System ist jedoch bei vermehrter Radikalbelastung
Informationsreihe Thema: Tinnitus
Seiten: 2
Stand: Februar 05
International Mitochondrial Medicine Association
zu schwach und kann daher nur einen Bruchteil der gebildeten
Radikale abfangen.
Folge ist, daß die schädigenden Radikale explosionsartig
zunehmen und durch Oxidationen überall in unserem Körper
verheerende Schäden anrichten. In der Medizin bezeichnet
man diesen Zustand als oxidativen Streß.
Bei Tinnitus-Patienten hat dies in vielen Fällen eine Verschlechterung
der Ohrgeräusche in Verbindung mit einer
Schwächung vieler anderer Körperfunktionen zur Folge.
Wie läßt sich oxidativer Streß verhindern?
Wie kann nun der oxidative Streß speziell bei Tinnituspatienten
unterbunden werden, um weitere Schäden im Bereich des
Ohres zu verhindern?
Die Zufuhr von Anti-OxidAntien ist in diesem Zusammenhang
das Mittel der Wahl.
Ubichinon Q10 ist hierfür prädestiniert, denn es ist das einzige
fettlösliche Anti-Oxidans, das der Körper auch selber bildet.
Ubichinon Q10 ist Teil des körpereigenen Abwehrsystems und
fängt freie Radikale effizient ab, wird allerdings bei Streß im
erhöhten Maße verbraucht, ohne daß der Körper mit der Neusynthese
von Ubichinon Q10 adäquat reagiert. Eine Nahrungsergänzung
mit Ubichinon Q10 schafft hier den Ausgleich!
Durch die zusätzliche Zufuhr von Ubichinon Q10 wird der
rasanten Radikalvermehrung entgegengewirkt und somit der
Körper vor Folgeschäden geschützt. Auf diesem Weg verhindert
Ubichinon Q10, daß Streß und Tinnitus die Oberhand im
Leben des Betroffenen gewinnen...!
Was bewirkt Ubichinon Q10 sonst noch?
Neben seiner Funktion als Radikalfänger hat Ubichinon Q10
noch weitere Schutzfunktionen im Zellgeschehen:
Ubichinon Q10 verbessert den Energiestoffwechsel von Zellen.
In jeder einzelnen Zelle sitzen Kraftwerke, die als Mitochondrien
bezeichnet werden. In diesen Mitochondrien wird unsere
Nahrung unter Verbrauch des Luftsauerstoffs in Energie umgewandelt.
Ubichinon Q10 hat in diesem chemischen Prozeß
eine Schlüsselrolle inne, da Energiegewinnung ohne Q 10
nicht möglich ist. Ubichinon Q10 bestimmt wesentlich das
Energieniveau von Zellen.
Faszinierend ist in diesem Zusammenhang die Erkenntnis, daß
Defekte in diesen Kraftwerken sogar durch eine energetische
Überbrückung mit Ubichinon Q10 ausgeglichen werden können.
Ubichinon Q10 beeinflußt die Fluidität, d. h. die Beweglichkeit
aller Zellmembranen.
Dies bedeutet, daß Ubichinon Q10 sowohl bei der Übermittlung
von Signalen von einer Zelle zur anderen beteiligt ist als auch
beim Austausch von geladenen Teilchen, den Ionen.
Um aufzuzeigen wie wesentlich diese Funktionen für das
Hören sind, soll kurz auf den HörProzeß eingegangen werden.
Wie funktioniert das Hören?
Bevor der Schall die eigentlichen Sinneszellen (Hörzellen)
erreicht, muß er über das äußere Ohr und das Mittelohr ins
Innenohr geleitet werden.
Die Ohrmuschel fängt hierbei den Schall auf, der dann über
den äußeren Gehörgang auf das Trommelfell trifft und von hier
über die Gehörknöchelchen Hammer, Amboß und Steigbügel
weitertransportiert wird.
Die Schwingung der Gehörknöchelchenkette wird dann auf die
Flüssigkeit im Innenohr übertragen und löst hier eine Wanderwelle
aus.
Dadurch werden die Sinneszellen im Innenohr, die sogenannten
Haarzellen, gereizt. Diese wandeln den Schallreiz dann in
neuronale Erregungen um, die über den Hörnerv weitergeleitet
werden.
Von hier geht der Weg ins Zentralnervensystem, also an Hörbahn
und Hörrinde weiter, wo die Informationen verarbeitet
werden.
Nur wenn all diese einzelnen Funktionen ”zusammenspielen”,
kann man von Ausgewogenheit und Dynamik sprechen. Gerät
nur eine Komponente aus dem Gleichgewicht, sind Störungen
im Hörorgan die Folge. Tinnitus ist ein Beispiel hierfür.
Bei Tinnitus: Ubichinon Q10 hilft!
Eine ausreichende Versorgung mit Ubichinon Q10 trägt dazu
bei, solche Störungen wie Tinnitus wieder ”in den Griff” zu
bekommen. Einzelne Schritte des Hörvorgangs können sich
mittels Ubichinon Q10 wieder besser aufeinander ”einspielen”.
Ubichinon Q10 schafft die Basis für eine Regeneration.
Ubichinon Q10 schützt die Zellen, indem es schädigende
Radikale abfängt. Ist nicht genügend Schutz vorhanden, sind
insbesondere die feinen Sinneszellen (Hörzellen) den freien
Radikalen ausgeliefert; sie werden zusehens geschädigt, bis
ihre Energien völlig erschöpft sind und die Zellen absterben.
Ubichinon Q10 vermittelt Energie. Insbesondere die Sinneszellen
benötigen nicht nur Schutz, sondern auch Energie, um ihre
Funktionen zu erfüllen. Ohne Energie können die Hörzellen die
Hörreize nicht in Nervenreize umwandeln, so daß die Informationen
unwiederbringlich verloren gehen.
Informationsreihe Thema: Tinnitus
Seiten: 3
Stand: Februar 05
International Mitochondrial Medicine Association
Zudem hat das Energiemolekül ATP eine deutlich gefäßerweiternde
Wirkung und unterstützt somit eine bessere Durchblutung
des Innenohres. [glow] (" ggf. ATP-Mangel Wadenmuskel Energieintensiv / Dauerbelastung auch für schlecht Versorgung der Achillessehne ? Selbstabschnürungseffekt ")Ubichinon Q10 unterstützt den Austausch der Ionen durch die
Zellmembranen.
Der spezifische Gehalt geladener Teilchen (Ionen) in der Innenohrflüssigkeit
ist für das Hören von großer Bedeutung.
Damit der Anteil der geladenen Teilchen aufrecht erhalten
werden kann, sind ständig Transportvorgänge durch die Membranen
erforderlich. Ubichinon Q10 trägt hierzu bei.
Der Ubichinon Q10 - Plasmaspiegel ist messbar.
So konnte festgestellt werden, daß Menschen um das 20.
Lebensjahr den höchsten Plasmaspiegel von etwa 0,85 ± 0,15
μg/ml (Mikrogramm/Milliliter) aufweisen.
[glow=red]Die niedrigsten Werte von 0,15 ± 0,10 μg/ml wurden bei
übermäßigem physischen sowie psychischen Streß, schweren
Krankheiten, künstlicher Ernährung und kurz vor dem Tod
festgestellt.
So wurde in einer Studie gezeigt, daß Patienten
mit den verschiedensten Erkrankungen fast ausnahmslos
unzureichende Ubichinon Q10 - Plasmaspiegel hatten (Kallson
et al. 1993).
In einer anderen Untersuchung an gesunden Personen war
nur bei 25 % von ihnen der Plasmaspiegel gesättigt, d. h. nur
hier lagen ausreichende Ubichinon Q10 - Mengen vor.
Eine schwedische Forschergruppe erbrachte den Beweis, daß
die körpereigene Bildung von Ubichinon Q10 mit zunehmenden
Alter zurückgeht.
Werte unter 0,5 μg/ml und niedriger sind alarmierend und
erfordern dringend eine Ubichinon Q10 - Ergänzung.
In der Anwendung basieren alle bislang veröffentlichten wissenschaftlichen
Ergebnisse auf der Monosubstanz Ubichinon
Q10.
Wirksamkeit und Sicherheit von Ubichinon Q10 sind in toxikologischen
Untersuchungen dokumentiert worden und gelten
ausschließlich für das Monopräparat Ubichinon Q10.
Therapievorschlag mittels Ernährung und Nahrungsergänzung
Empfehlung: morgens mittags abends
Q10plus Ultrasome 150 mg 150 mg
Selen-Methionin 130 mcg 130 mcg 130 mcg
Vitamin C coated 1000 mg 1000 mg 1000 mg
Täglich 2 bis 3 Liter Flüssigkeit zu sich nehmen
PH-Wert im Morgenurin kontrollieren. Idealwert PH 7.5. Wenn unter 7.0 mit einem geeigneten Basenpulver korrigieren.
2,5
Q 10 Blutspiegel
[μg/ml]
2,0
1,5
1,0
0,5
0,85
Gesund
Tinnitus
Enzmann FH, Surrey F, 5/96
Bei
TINNITUS
Ubichinon Q 10 - Mangel
Ziel-Konzentration
0,26
0,1

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Re: Mitochondrien-Funktion therapieren und stärken

#4996

Beitragvon Krabiwi » 13.05.2018, 13:29

Hallo,

hat zufällig jemand das Buch "Mitochondrien" von Kuklinski als pdf?

Hab mir das Buch "Schulmedizin? Heilung ausgeschlossen! Mitochondrientherapie –die Alternative" zugelegt, ist praxisorientiert und kurz gehalten.

Ich vermute sein Hauptwerk geht mehr in die Tiefe.

Einfach per PN melden wer Interesse daran hat.
Übersicht: viewtopic.php?f=35&t=749

Ansätze basieren auf Dr. Michalak et al, Selbsttherapie erfolgt in Eigenverantwortung, Verträglichkeiten variieren individuell, eine völlige Genesung ist nicht garantiert.


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