When antibiotics turn toxic - NATURE.COM Journal

spacerat
Moderator
Moderator
Beiträge: 214
Registriert: 07.11.2016, 17:40

When antibiotics turn toxic - NATURE.COM Journal

#4367

Beitragvon spacerat » 21.03.2018, 21:27

Gerade auch auf der Titelseite

NEWS FEATURE 21 MARCH 2018
When antibiotics turn toxic
Commonly prescribed drugs called fluoroquinolones cause rare, disabling side effects. Researchers are struggling to work out why.

https://www.nature.com/articles/d41586-018-03267-5



Benutzeravatar
Schorsch
Site Admin
Site Admin
Beiträge: 959
Registriert: 07.10.2016, 09:36

Re: When antibiotics turn toxic - NATURE.COM Journal

#4372

Beitragvon Schorsch » 21.03.2018, 22:00

Hallo,

anbei die Übersetzung damit unsere Floxhirne es auch verstehen ;-)

Gruß Schorsch

Übersetzung: (mit: https://www.deepl.com/translator )

Im Jahr 2014 machte Miriam van Staveren Urlaub auf den Kanarischen Inseln und bekam eine Infektion. Ihr Ohr und ihre Nebenhöhlen pochen, also ging sie zum Kurarzt, der ihr einen Sechs-Tage-Kurs mit dem beliebten Antibiotikum Levofloxacin verschrieb. Drei Wochen später, nachdem sie nach Amsterdam zurückgekehrt war, begannen ihre Achillessehnen zu schmerzen, dann ihre Knie und Schultern. Sie entwickelte schießende Schmerzen in ihren Beinen und Füßen, sowie Müdigkeit und Depressionen. "Ich wurde immer kränker", sagt sie. "Ich hatte den ganzen Tag Schmerzen." Der 61-jährige Arzt, früher aktiver Tennisspieler und Wanderer, konnte kaum laufen und musste die Treppe auf allen Vieren erklimmen.

Seitdem hat sie eine Vielzahl von Fachärzten besucht. Einige haben ihre Symptome als psychosomatisch abgetan. Andere schlugen Diagnosen von Fibromyalgie oder chronischem Müdigkeitssyndrom vor. Van Staveren hat jedoch keinen Zweifel. Sie ist überzeugt, dass das Antibiotikum sie vergiftet hat.

Sie ist nicht allein. Levofloxacin gehört zu einer Klasse von Medikamenten, die Fluorchinolone genannt werden, einige der weltweit am häufigsten verschriebenen Antibiotika. In den USA haben die Ärzte im Jahr 2015 32 Millionen Rezepte für die Medikamente verteilt und sind damit die viertbeliebteste Antibiotikaklasse des Landes. Aber für einen kleinen Prozentsatz der Menschen haben Fluorchinolone einen schlechten Ruf entwickelt. Auf Websites und Facebook-Gruppen mit Namen wie Floxie Hope und My Quin Story treffen sich Tausende von Menschen, die nach einer Fluorchinolonbehandlung erkrankt sind, um Erfahrungen auszutauschen. Viele von ihnen beschreiben einen verheerenden und fortschreitenden Zustand, der von psychiatrischen und sensorischen Störungen bis hin zu Problemen mit Muskeln, Sehnen und Nerven reicht, die sich fortsetzen, nachdem die Menschen die Einnahme der Medikamente eingestellt haben. Sie nennen es'floxed'.

Jahrzehntelang waren die Zulassungsbehörden und die Ärzteschaft skeptisch, dass eine kurze Einnahme von Antibiotika so verheerende und langfristige Auswirkungen haben könnte. Aber nach hartnäckigen Kampagnen von Patientengruppen begann sich die Einstellung im Jahr 2008 zu ändern, als die US Food and Drug Administration (FDA) die erste einer Reihe von Warnungen über die Nebenwirkungen von Fluorchinolon-Medikamenten, einschließlich Sehnenrupturen und irreversiblen Nervenschäden, bekannt gab. Im Jahr 2016 akzeptierte die Agentur die Existenz eines potenziell dauerhaften Syndroms, das sie Fluorchinolon-assoziierte Behinderung (FQAD) nennt, und empfahl, die Medikamente für schwere Infektionen zu reservieren. Dieser Schritt hat andere Zulassungsbehörden veranlasst, die Antibiotika neu zu bewerten: Health Canada warnte Ärzte im Januar 2017 vor seltenen Fällen von anhaltenden oder behindernden Nebenwirkungen, und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) wird voraussichtlich die Ergebnisse einer Sicherheitsüberprüfung in diesem Jahr nach einer für Juni geplanten öffentlichen Anhörung veröffentlichen.

Fluorchinolone sind wertvolle Antibiotika und für die meisten Menschen sicher. Dennoch sind sie so weit verbreitet, dass ihre Nebenwirkungen Hunderttausende von Menschen allein in den Vereinigten Staaten geschädigt haben könnten, sagen Wissenschaftler, die mit Patienten zusammenarbeiten, um die Ursachen von FQAD aufzuklären. Die Fluorchinolon-Toxizität sei ein überzeugendes Beispiel dafür, dass Antibiotika nicht nur Mikroben schädigen, sondern auch menschliche Zellen schwer schädigen können. Bis vor kurzem haben sich Untersuchungen zu den Nebenwirkungen von Antibiotika darauf konzentriert, wie die Medikamente das menschliche Mikrobiom stören, sagt James Collins, ein Medizintechniker am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge. "Antibiotika stören auch unsere Zellen, und das auf ziemlich kräftige Weise", sagt er.

Die dunkle Seite der Fluorchinolone

Chinolon-Antibiotika, die erstmals in den 60er Jahren entwickelt wurden, töten Bakterien ab, indem sie Enzyme der Klasse II Topoisomerasen blockieren, die normalerweise die DNA während der Zellreplikation entwirren. Diese Enzyme schneiden normalerweise die Doppelhelix der DNA, führen einen anderen Teil des Strangs durch die Lücke und flicken dann den Schnitt. Aber Chinolone binden an die Enzyme und verhindern, dass sie ihre Schnitte heilen. In den achtziger Jahren fügten die Forscher Fluoratome zu den Strukturen der Chinolone hinzu. Dadurch konnten die Antibiotika in die Gewebe des gesamten Körpers, einschließlich des zentralen Nervensystems, eindringen und ihre Wirksamkeit gegen eine Vielzahl von bakteriellen Infektionen steigern.

Einige von der FDA zugelassene Fluorchinolone wurden nach schweren Nebenwirkungen und mehreren Todesfällen schnell vom Markt genommen - Trovafloxacin, das 1999 zurückgezogen wurde, zum Beispiel beschädigte Leber. Aber andere wurden trotz seltener Nebenwirkungen zum Mittel der Wahl, sowohl bei schweren Infektionen als auch bei Routinebeschwerden. "Das sind stark verwendete Medikamente, weil sie sehr effektiv sind", sagt Joe Deweese, ein Biochemiker, der Topoisomerasen am Lipscomb University College of Pharmacy in Nashville, Tennessee, studiert. In den 1990er Jahren wurde Ciprofloxacin (Cipro) an US-Truppen gegeben, die im Persischen Golf als Prophylaxe bei Exposition gegenüber Anthraxsporen dienen. Und 2001 stiegen die Verkäufe von Cipro nach einer Reihe von Terroranschlägen mit Anthrax; die US Centers for Disease Control and Prevention (CDC) empfahlen einen 60-Tage-Kurs für jeden, der Gefahr läuft, ausgesetzt zu werden.

Aber zu diesem Zeitpunkt hatten einige Leute bereits auf mögliche Probleme hingewiesen. 1998 veröffentlichte der US-Journalist Stephen Fried (jetzt an der Columbia Journalism School in New York) ein Buch mit dem Titel Bitter Pills über die schwere und lang anhaltende neurologische Reaktion seiner Frau auf Ofloxacin. Sie trug dazu bei, eine Welle von Berichten auf Websites wie dem Quinolone Antibiotics Adverse Reaction Forum auszulösen, das bis 2001 mehr als 5.000 Beiträge enthielt. Der verstorbene Jay Cohen, damals Psychiater und medizinischer Forscher an der University of California, San Diego, kontaktierte Patienten über die Seiten und veröffentlichte 45 Fallstudien1. Cohen warnte, dass nach der Einnahme von Fluorchinolonen einige Menschen ernsthafte Probleme in mehreren Organen entwickelt hatten. Diese Effekte traten schnell ein und dauerten Monate oder Jahre.

Cohens Arbeit wurde damals wegen seiner Abhängigkeit von Online-Foren weitgehend abgelehnt. Aber Beschwerden und geduldige Petitionen gingen weiter. Von den 80er Jahren bis Ende 2015 erhielt die FDA Berichte von mehr als 60.000 Patienten, die Hunderttausende von "schweren Nebenwirkungen" im Zusammenhang mit den 5 noch auf dem Markt befindlichen Fluorchinolonen (am häufigsten Sehnenruptur, sowie neurologische und psychiatrische Symptome), darunter 6.575 Berichte über Todesfälle. Die FDA sagt, dass die Berichte über unerwünschte Ereignisse, die sie erhält - von Arzneimittelherstellern, von Ärzten und direkt von Verbrauchern - nicht verwendet werden können, um Schlussfolgerungen über die Schwere der Probleme im Zusammenhang mit Arzneimitteln zu ziehen. Dennoch haben die Fluorchinolone mehr Beschwerden hervorgerufen als andere weit verbreitete Antibiotika. Und nur 1-10% der Nebenwirkungen werden der FDA gemeldet, was darauf hindeutet, dass Fluorchinolone allein in den Vereinigten Staaten Hunderttausende von Menschen geschädigt haben könnten, sagt Charles Bennett, ein Hämatologe am University of South Carolina's College of Pharmacy in Columbia. Bennett ist auch Direktor des Southern Network on Adverse Reactions, einem staatlich finanzierten Arzneimittelsicherheitsbeauftragten, der seit 2010 mit Menschen arbeitet, die von Fluorchinolonen betroffen sind.

Im Jahr 2008 kündigte die FDA "Black Box" Warnungen vor Sehnenrupturen bei denjenigen an, die die Antibiotika erhielten; im Jahr 2013 fügte sie ein Risiko für irreversible Nervenschäden hinzu. (Solche Warnhinweise befinden sich in einer schwarzen Box auf dem Etikett des Medikaments und weisen auf ernste oder lebensbedrohliche Risiken hin. Mit zunehmender Alarmbereitschaft erhoben die Patienten Klagen gegen die Hersteller der Medikamente und behaupteten, sie seien nicht ausreichend über die Risiken informiert worden. Diese Fälle wurden auf verschiedene Weise gewonnen, verloren oder beigelegt, und viele sind noch im Gange; die Hersteller argumentieren, dass sie mit Risiken angemessen umgegangen sind, und arbeiten mit der FDA zusammen, um die Sicherheitsetiketten zu aktualisieren.

Im November 2015 stimmte die FDA für die Anerkennung von FQAD als Syndrom auf der Grundlage von 178 Fällen, die die Behörde als eindeutig betrachtete: ansonsten gesunde Menschen, die Fluorchinolone für kleinere Beschwerden einnahmen und dann behindernde und möglicherweise irreversible Zustände entwickelten2. Die FDA stellte auch ein beunruhigendes Muster fest: Fluorchinolone hatten einen viel höheren Prozentsatz an Behinderungen in ihren Berichten über schwerwiegende Nebenwirkungen als andere Antibiotika.

Mitochondriale Schäden

Beatrice Golomb von der University of California, San Diego, arbeitet seit einem Jahrzehnt mit Menschen, die von Fluorchinolonen betroffen sind, beginnend mit David Melvin, einem Polizisten und begeisterten Radfahrer, der einen Rollstuhl benutzen musste, nachdem er 2007 Levofloxacin wegen vermuteter Epididymitis erhalten hatte. Ansammelnder Beweis, sagt Golomb, schlägt vor, daß fluoroquinolones Mitochondrien, die Kraftpakete innerhalb der menschlichen Zellen schädigen, die von den symbiotischen, Bakterium-wie Zellen Milliarden Jahren vor entwickelten. Diese Art von Schaden kann jede Zelle im Körper betreffen und erklärt, warum eine Vielzahl von Symptomen auftreten und sich mit der Zeit verschlimmern können.

Mitochondriale Toxizität ist ein Problem mit vielen Klassen von Drogen, sagt Mike Murphy, der die Biologie der Mitochondrien an der Universität von Cambridge, Großbritannien studiert. Da die Mitochondrien jedoch einige Ähnlichkeiten mit ihren bakteriellen Vorfahren aufweisen, können Antibiotika eine besondere Gefahr für sie darstellen. Forscher haben beispielsweise gezeigt, dass Aminoglykosid-Antibiotika Taubheit verursachen können, indem sie die Mitochondrien in den Haarzellen des Ohres schädigen3.

Isolierte Studien ab den 1980er Jahren haben gezeigt, dass Fluorchinolone die mitochondriale Funktion beeinträchtigen, aber eine Studie aus dem Jahr 20134 von Collins und seinen Kollegen ist die überzeugendste, sagen Forscher. Sie berichteten, dass Antibiotika in mehreren Klassen oxidativen Stress - einen Aufbau von reaktiven, sauerstoffhaltigen Molekülen - in den Mitochondrien auslösten und ihre Funktion in einer Reihe von Säugetierzellen sowie in Mäusen hemmten. "Wir waren überrascht, wie stark der Effekt war und wie verbreitet er in den verschiedenen Klassen war", sagt Collins. Aber "die größten Effekte wurden in den Chinolonen gesehen".

Auch Pharmaforscher hatten das Problem erkannt: 2010 berichteten die Toxikologin Yvonne Will und ihre Kollegen von Pfizer in Groton, Connecticut, über einen Assay zum Nachweis von mitochondrialen Schäden in der Medikamentenentwicklung5. Sie fanden heraus, dass einige Antibiotika die Mitochondrien beeinflussten und andere nicht. Jedes Fluorchinolon, das sie in menschlichen Leberzellen testeten, hatte das, was die Forscher als "starke Wirkung" bei therapeutischen Konzentrationen beschrieben, obwohl Will darauf hinweist, dass es nicht möglich ist, aus diesem Ergebnis klinische Ergebnisse zu extrapolieren.

Aber das Potenzial für mitochondriale Schäden wird von den Antibiotika-Forschern und der medizinischen Gemeinschaft noch immer nicht sehr geschätzt, sagt Collins. "Ich denke, die Leute gehen allgemein davon aus, dass Antibiotika keine Auswirkungen auf Säugetierzellen haben", sagt er. Ein Problem ist, dass es immer noch keinen zuverlässigen Biomarker gibt, mit dem Forscher auf mitochondriale Schäden am Menschen testen können und der die Zelllinienforschung an die klinische Erfahrung bindet. Auch ist nicht genau bekannt, wie die Fluorchinolone menschliche Zellen schädigen. Eine Überprüfung der Sicherheit der Antibiotika durch die FDA im Jahr 2013 zitierte beispielsweise eine Studie aus dem Jahr 19966, in der berichtet wurde, dass Cipro DNA-Brüche in Mitochondrien in einer Vielzahl von Säugetierzelllinien verursacht hat. Aber Neil Osheroff, ein Biochemiker an der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, der Fluorchinolone studiert, hat Zweifel an diesem Ergebnis. Er hat seine eigenen Labortests durchgeführt und festgestellt, dass die von Ärzten verordneten Fluorchinolone bei therapeutischen Konzentrationen sehr wenig Einfluss auf die menschliche DNA haben7. Unterdessen ist die mitochondriale Schädigung nicht die einzige Theorie im Spiel: Eine Studie von 2015, die an menschlichen Nierenzellen8 durchgeführt wurde, berichtete, dass Fluorchinolone an Eisenatome von den aktiven Stellen mehrerer Enzyme binden können, die die DNA modifizieren, was zu epigenetischen Veränderungen führen könnte, die mit einigen der Nebenwirkungen der Medikamente zusammenhängen.

Auf einer Konferenz im vergangenen September berichtete Bennett über vorläufige Daten, die darauf hinweisen könnten, warum nur einige Menschen ernsthafte Nebenwirkungen von Fluorchinolonen entwickeln. Er nahm Speichelproben von 24 Personen, die über neuropsychiatrische Nebenwirkungen - wie Gedächtnisverlust, Panikattacken und Depressionen - berichteten und stellte fest, dass 13 von ihnen (57%) eine Genvariante teilten, die normalerweise nur bei 9% der Bevölkerung zu finden ist. Bennett enthüllt die Identität des Gens nicht, weil er eine Patentanmeldung in Bearbeitung hat, aber er sagt, dass es sich um einen Bezug handelt, der mit einem schlechten Stoffwechsel der Chinolone zusammenhängt. Eine solche Mutation kann dazu führen, dass sich gefährlich hohe Konzentrationen des Medikaments in den Zellen, auch im Gehirn, ansammeln. Bennett führt jetzt eine Studie mit 100 weiteren Teilnehmern durch, um zu sehen, ob er das Ergebnis replizieren kann. Wenn ja, könnte das zu einem Gentest führen, um Menschen zu identifizieren, denen die Medikamente nicht verabreicht werden sollten.

Mangelnde Unterstützung

Die meisten Wissenschaftler, die von der Natur nach Fluorchinolonen gefragt wurden, sagten, dass mehr Forschung notwendig ist, um ihre Nebenwirkungen zu verstehen. Collins hofft, die mitochondriale Schädigung durch Antibiotika in anderen Tiermodellen zu erforschen. Er und Murphy haben auch in Laborstudien4,9 herausgefunden, dass die Verabreichung von Antioxidantien neben Fluorchinolonen die Auswirkungen auf die Mitochondrien zu mildern scheint. Murphy ist an Studien zur Vermeidung von mitochondrialer Toxizität in Arzneimitteln interessiert; er besitzt Anteile an einem Unternehmen, das darauf abzielt, einige zu gründen. Aber solche Studien sind schwierig und teuer, besonders für Medikamente, die in manchmal lebensbedrohlichen Situationen verabreicht werden, sagt er. Golomb führt derzeit eine unfundierte Online-Umfrage durch, um Informationen über die Erfahrungen von Tausenden von Patienten zu sammeln. Sie hofft, dass es zu Hypothesen darüber führen wird, was Schäden mildern könnte, die dann in klinischen Studien getestet werden könnten. Aber es gibt wenig Unterstützung. Das ist typisch für die Forschung zur Arzneimittelsicherheit. Die Untersuchung von Medikamenten, die seit Jahren auf dem Markt sind, hat für Forschungseinrichtungen wie die US National Institutes of Health keine Priorität, sagt Bennett. Die Hersteller haben keinen Anreiz, Sicherheitsstudien nach der Markteinführung zu finanzieren, insbesondere für patentfreie Medikamente wie Cipro und Levofloxacin, wo der überwiegende Teil des Umsatzes von Generika-Firmen stammt. "Also gibt es wirklich niemanden, der sich für diese Arbeit einsetzt", sagt Bennett.

Ein weiterer Faktor ist die Zurückhaltung der Wissenschaftler, Ergebnisse zu veröffentlichen, die für die Pharmaunternehmen ungünstig sein könnten. "Es gibt eine lange Geschichte von Nebenwirkungen gegen Menschen, die Drogen und chemische Schäden aussetzen", sagt Golomb. Sie zitiert eine von der Pharmafirma Merck erstellte Liste von Ärzten, die das entzündungshemmende Medikament Vioxx (Rofecoxib) kritisierten, das wegen eines erhöhten Herzinfarkt- und Schlaganfallrisikos vom Markt genommen wurde. Nach internen E-Mails, die 2009 im Rahmen eines Vioxx-Klassenverfahrens in Australien vor Gericht verlesen wurden, enthielt eine unter Merck-Mitarbeitern per E-Mail versandte Liste die Namen von Ärzten mit den Bezeichnungen "neutralisieren", "neutralisieren" oder "diskreditieren". (Merck reagierte nicht auf die Bitte der Natur um Stellungnahme.) Aggressive Taktiken sind "ein sehr großes Problem", sagt Bennett, der sagt, er sei in der Vergangenheit von Pharmaunternehmen bedroht worden.

Für Osheroff gibt es noch dringendere Bedenken in Bezug auf Fluorchinolone, z.B. wie man das Auftreten von Antibiotika-resistenten Infektionen bekämpfen und neue Antibiotika entwickeln kann. Aber er und andere Wissenschaftler sind sich einig, dass Ärzte keine Fluorchinolone für relativ kleine Infektionen verschreiben sollten, wenn sie andere Medikamente verwenden könnten. Die Warnungen der FDA auf Arzneimitteletiketten haben jedoch nur langsam zu Ergebnissen geführt. Die Rezepte für die Medikamente fielen laut CDC nicht zwischen 2011 und 2015 (siehe `Überschriebene Antibiotika'). Dieses schlägt, sagt Bennett, dass amtliche Warnungen nicht genug gewesen sind, zum der Ärzte zu veranlassen, ihre Gewohnheiten zu ändern vor. Allein die Etiketten für Fluorchinolone haben sich in den letzten 4 bis 5 Jahren etwa 20 Mal verändert. "Es ist fast unmöglich für Ärzte, Schritt zu halten." Noch fielen US-Verordnungen der fluoroquinolone Antibiotika durch herum 10% 2016, und Gesamtmengen für die erste Hälfte von 2017 schlagen vor, daß Verordnungen wieder letztes Jahr, entsprechend den unveröffentlichten Abbildungen fielen, die zur Natur durch IQVIA, ein Gesundheit - Datenunternehmen in Durham, Nord-Carolina gegeben wurden.

Unterdessen beklagt van Staveren in Amsterdam, dass sie trotz ihrer medizinischen Ausbildung immer noch keinen Arzt finden kann, der ihr glaubt. Sie wartet darauf, dass die EMA ihre Empfehlungen abgibt, und hofft, dass sie der FDA folgt, wenn sie FQAD anerkennt und davor warnt. (Die UKORE lehnte eine Stellungnahme ab, während die Überprüfung noch läuft.) "Ich möchte, dass die Ärzte über die Risiken informiert werden, egal wie selten sie sind oder nicht", sagt van Staveren. "Ich will Warnungen überall und ich will, dass die Warnungen ernst genommen werden."

Natur 555, 431-433 (2018)


Zurück zu „Warnhinweise von Behörden und Medien“

Wer ist online?

Mitglieder in diesem Forum: 0 Mitglieder und 0 Gäste