Therapie der Fluorchinolone-Assoziierten Behinderung: Die pathobiochemischen Implikationen (Deutsche Übersetzung)

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Therapie der Fluorchinolone-Assoziierten Behinderung: Die pathobiochemischen Implikationen (Deutsche Übersetzung)

#5563

Beitragvon Krabiwi » 19.06.2018, 15:14

Hallo zusammen, ich mache mich gerade daran die Studie von Dr. Michalak et al etappenweise ins Deutsche zu übersetzen, in dem Thread bitte nicht posten, Formulierungsfehler bitte per PN melden. Danke.

Die persönliche Webseite von Dr. Michalak:
http://www.drmichalak.pl/eng/index.htm
Er praktiziert in Poznan, der polnische Sprecher bei der EMA-Anhörung wurde von ihm behandelt wenn ich mich richtig erinnere.

Original Dokument auf Englisch zum Download:
http://downloads.hindawi.com/journals/o ... 023935.pdf

********************************************
Oxidative Medizin und Zellproliferation
Jahrgang 2017, Artikel ID 8023935, 15 Seiten
https://doi.org/10.1155/2017/8023935

Therapie der Fluorchinolone-Assoziierten Behinderung: Die pathobiochemischen Implikationen (FCAB)
Krzysztof Michalak,1,2 Aleksandra Sobolewska-Włodarczyk,3 MarcinWłodarczyk,3 Justyna Sobolewska,4 Piotr Woźniak,4 and Bogusław Sobolewski4

1Fakultät für Physik, Labor für visuelle Wissenschaft und Optometrie, Adam Mickiewicz Universität in Poznań, Umultowska Street 85, 61-614 Poznań, Polen
2Nanobiomedizinisches Zentrum von Poznań, Umultowska Street 85, 61-614 Poznań, Polen
3Abteilung für Biochemie, Medical University of Lodz, Mazowiecka Street 6/8, 92-215 Łódź, Polen
4Ambulante Klinik, Polnisches Mutter Memorial Krankenhaus-Forschungs Institut, Rzgowska Straße 281/289, Łódź, Polen
Korrespondenz richten an: Aleksandra Sobolewska-Włodarczyk; olasobolewska1@poczta.onet.pl
Eingegangen 1 Juli 2017; Angenommen 20 August 2017; Veröffentlicht 25 September 2017
Akademischer Redakteur: Jacek Kurzepa

Copyright © 2017 Krzysztof Michalak et al. This is an open access article distributed under the Creative Commons Attribution License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Abstract

Die langfristige Fluorchinolone-Assoziierte Behinderung (FCAB) nach antibiotischer Fluorchinolone-Therapie erscheint in den letzten Jahren als ein signifikantes medizinisches sowie soziales Problem, weil Patienten nach der verschriebenen FC-Behandlung für viele Jahre unter Müdigkeit, Konzentrationsproblemen, Neuropathien, Tendinopathien und anderen Symptomen leiden.

Das Wissen über die molekulare Aktivität der FCs in den Körperzellen bleibt in vielen Details unklar. Die effektive Behandlung dieses chronischen Zustands ist nach wie vor schwierig und nicht effektiv. Die vorliegende Studie begutachtet die pathobiochemischen Eigenschaften der FCs, weist die Richtung künftiger Forschung auf und begutachtet die Forschung bzgl. vorgeschlagener Therapien für Patienten.

Auf Basis der Literaturanalyse werden folgende Hauptrichtungen der möglichen und effektiven Therapie der FCAB vorgeschlagen: (a) Reduzierung des oxidativen Stresses, (b) Wiederherstellung des reduzierten Potenzials der Mitochondrien ΔΨm, (c) Ergänzung von uni- und bivalenten Kationen welche von FCs chelatiert und somit ineffektiv zur Zelle transportiert werden (Vorsicht bzgl. Fe und Cu, weil diese die Fenton Reaktion generieren können), (d) Stimulierung der mitochondrialen Vermehrung, (e) permanente Entfernung von akkumulierten FCs aus den Zellen (falls dieses Phänomen stattfindet), (f) Regulierung der gestörten Genexpression und Enzymaktivität.
Zuletzt geändert von Krabiwi am 20.06.2018, 14:28, insgesamt 4-mal geändert.


Übersicht: viewtopic.php?f=35&t=749

Ansätze basieren auf Dr. Michalak et al, Selbsttherapie erfolgt in Eigenverantwortung, Verträglichkeiten variieren individuell, eine völlige Genesung ist nicht garantiert.


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Re: Therapie der Fluorchinolone-Assoziierten Behinderung: Die pathobiochemischen Implikationen (Deutsche Übersetzung)

#5707

Beitragvon Krabiwi » 27.06.2018, 13:11

Ein Sprung zu Punkt 4, dem praktisch relevanten Teil. Neu ist bei mir die Erkenntnis, dass das die reduzierte Membranspannung (aufgrund der geringeren Energieproduktion) die Aufnahme der Kationen hemmt, was der Grund dafür ist Kationen wie Mg höher zu dosieren.

4. Therapeutische Schlussfolgerungen

Die Behandlung der FCAB, insbesondere die die seit vielen Jahren besteht, ist ein sehr schwieriges therapeutisches Problem. Die Effektivität von verschiedenen Therapien welche an Patienten durchgeführt wird ist eher gering. Eine große Anzahl an Patienten leidet unter chronischer Müdigkeit, Tendinopathien, Neuropathien und Schlaflosigkeit, sogar länger als 12 h/24h. Das Verständnis aller molekularen Mechanismen der FC Aktivität in der Zelle ist das dringende Ziel der aktuellen Wissenschaft um Methoden zu finden um diesen Menschen zu helfen.


Die Hauptfrage betrifft die Gründe für die Chronizität von FCAB Symptomen welche viele Jahre andauern können, manchmal bereits nach einer standardmäßigen 5-tägigen FC Behandlung. 3 Gründe können in Betracht gezogen werden: (a) Lang andauernder OS zerstört die mitochondriale DNA und die neu synthetisierten Proteine, welche Cytochrome-C-Komplexe erstellen, sind in ihrer Struktur gestört und führen zu permanenter Elektronenleckage und OS. (b) Die Verbindungen von FC mit Proteinen und Kationen sind so stabil, dass diese viele Jahre in den Zellen existieren und die Energieproduktion sowie Epigenetik stören. (c) Epigenitsche Änderung in der Genregulierung werden viele Jahre nach der Gabe von FC persistierend, sogar bei fehlenden FC in der Zelle.

Die Antwort darauf welche dieser drei möglichen Gründe zur Chronizität der FCAB beitragen ist von hoher Wichtigkeit bezüglich dem Problem der effektiven Behandlung dieses Zustands. Die Forschung zur Beantwortung dieser Fragen muss so schnell wie möglich geleistet werden.

Im Fall der mDNA Schädigung ist die Behandlung schwierig und muss sich auf die Stimulation der mitochondrialen Replikation fokussieren. Die schwer beschädigten Mitochondrien müssen entfernt und die gesünderen müssen zum Ausgleich der entfernten repliziert werden um den gesamten LEC zu reduzieren. Nach vielen Replikationen würde das gesundeste Mitochondrium in der Zelle dominieren. Der finale Effekt würde vom Zustand des gesundesten Mitochondrium in der Zelle abhängen. Die zweite Möglichkeit ist es den Zellaustauschrate im entsprechenden Gewebe zu erhöhen. Die Zellen mit mehr beschädigten Mitochondrien müssen in die Apoptose geschickt werden, während die gesünderen Zellen diese substituieren. Dieser Prozess kann jedoch nicht im zentralen Nervensystem und den Muskeln stattfinden, da der Zellaustausch in diesen Geweben fast Null ist. Auch der Austausch von Kollagen ist sehr gering, was die Sehnenregeneration zu einem schwierigen und langfristigen Problem macht.


Falls neue Forschungen die Existenz von FCs in den Zellen und Mitochondrien, in Mengen die selbst Jahre nach der FC Verabreichung eine permanente Interaktion mit Protein und Kationen möglich machen würden, nachweisen würden, muss die Forschung den Fokus auf Methoden legen um FCs aus den starken Protein und Kation Komplexen zu entfernen. Der einfachste Weg scheint die Verabreichung von erhöhten Dosen der Metallkationen Fe2+, Cu+, Mn2+, Zn2+ und Mg2+ welche natürliche FC-Konkurrenten für die Protein bindenden Positionen sind.

Es muss darauf hingewiesen werden, dass bivalente Metallionen wegen ihrem negativem Membranpotenzial bis zu einem gewissen Grad in die Zelle eindringen können und sogar in die Mitochondrien wegen dem negativen mitochondrialen Potenzial ΔΨm. Die Nernst-Gleichung definiert das Gleichgewicht zwischen dem Ion-Konzentrationsgefälle und der Spannung über der Membran. Falls sich die Membranspannung ΔV/ΔΨm verringert, verringert sich das Konzentrationsgefälle cin/cout der bivalenten Ionen ebenfalls signifikant, weil das verringerte Potenzial unfähig ist die bivalenten Kationen in der benötigten Konzentration in die Zelle/ das Mitochondrium hineinzuziehen. Tabelle 1 zeigt die exemplarischen Kalkulationen.

(Anm. des Übersetzers: bei einem floxbedingten Abfall der Membranspannung von -140 mV auf -110 mV verringert sich die Aufnahme von Kationen in die Zelle um etwa den Faktor 10)

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Tabelle 1: Die Konvertierung der Nernst-Gleichung für bivalente Ionen wie Mg2+, Mn2+, Fe2+ und Zn2+ zeigt starke Relationen zwischen dem tatsächlichen Membranpotenzial und der Fähigkeit der Zelle/ des Mitochondriums, die Ionen anzuziehen und zu absorbieren. Das reduzierte Membranpotenzial ΔV ist ein starker Faktor, welcher bivalente Kationen daran hindert in die Zelle einzudringen. Allerdings müssen die detaillierten Mechanismen des individuellen Ionen Transports analysiert werden.


Tabelle 1 zeigt, dass die Verringerung der Membranspannung die Fähigkeit der Zelle X2+ Ionen in die Zelle/ das Mitochondrium zu ziehen. Es kommt die Frage auf in welchem Ausmaß der Transport von X2+ Ionen in die Zelle bei FCAD Patienten gestört ist. Und als nächstes, ob die mögliche erniedrigte X2+ Konzentration nur auf dem erniedrigten Membranpotenzial ΔV/ΔΨm basiert oder auch auf dem gestörten Membrantransport, weil FCs die metallbinden Positionen der Transportproteine blockieren? Jedes bivalente Kation benötigt eine separate Analyse.


Die dritte mögliche Ursache für den chronischen FCAB Zustand ist die permanente Störung der Genexpression, verursacht durch sich gegenseitig verstärkende Kreisläufe. Zum Beispiel stört ein reduziertes Fe2+ Niveau die oxoglutarat-abhängige Dioxygenase und erhöht die Methylation der DNA und Histone, was zu einer reduzierten Fe2+ Absorption zur Zelle führt. Viele andere Kreisläufe sind möglich, was einen chronischen Zustand der Patienten, trotz fehlenden FCs in der Zelle, verursachen könnte. Diese müssen identifiziert und benannt werden um Methoden zu finden um den normalen Regulationsstatus wiederherstellen zu können. Dieser Fall ist der hoffnungsvollste für Patienten, da zum Beispiel der mDNA Schaden eher schwierig effizient behandelt werden kann und die Genexpression Regulierung ist schwierig, jedoch möglich.

Bis detaillierte Erkenntnisse bezüglich der FC-Toxizität verfügbar sind, werden die folgenden Vorgaben zur Unterstützung der FCIB-Patienten, im Rahmen der bekannten und wahrscheinlichen Mechanismen der FC-Toxizität, vorgeschlagen:



(a) Reduktion des oxidativen Stress: angenommen H2O2 wird nach FC Behandlung nicht effektiv aus der Zelle entfernt, folgende Konsequenzen können auftreten, Öffnung der Kv1.5 Kanäle, Fenton-Reaktion, Entstehung Peroxynitritradikals, Öffnung der PTP Kanäle, Entkopplung des mitochondrialen Potenzials und schließlich der Zusammenbruch der OS Schutzbarrieren (Anmerkung des Übersetzers: SOD, GSH, GPx, Katalase etc.). Der detaillierte Vergleich von verschiendenen FCs in Bezug auf den OS ist dringend, um festzustellen welche FCs sicherer in der Handhabung sind und welche gefährlicher. Reduzierung des OS ist ein sehr breites Feld. Es gibt tausende von natürlichen Substanzen, die antioxidative Kapazitäten besitzen und fähig sind die freien Radikale, welche aus der ETC austreten, zu reduzieren. Man muss jedoch beachten, dass diese eins zu eins wirken. Das heißt in der Regel, diese werden nach Neutralisierung der freien Radikale in der Zelle nicht reduziert und arbeiten nicht in einem Kreislauf. Sie reduzieren nur das Ausmaß an Schäden durch freie Radikale.



Die Antioxidantien welche am einfachsten in die Mitochondrien eintreten sind die interessantesten. Lowes et al. [79] zeigen, dass das auf Mitochondrien gerichtete Antioxidant MitoQ vor FC induziertem oxidativen Stress und mitochondrialem Membranschaden in menschlichen Achillessehnenzellen schützt. In mit MitoQ behandelten Zellen war der oxidative Stress geringer und das mitochondriale Membranpotenzial wurde gehalten.

Simonin et al. [97] berichten, dass oxidativer Schaden von Kollagen I bei gleichzeitiger Gabe von N-acetylxystein (150 mg/kg) bei Mäusen verhindert wurde. Tsai et al. berichten von ähnlichen antizytotoxischen Effekten bei Resveratrol [98]. Die Vitamine C und E gehören ebenfalls in diese Gruppe; jedoch können diese, nachdem sie einige Radikale neutralisiert haben, wieder mittels NADPH2 reduziert werden. Einige Studien heben die Fähigkeit von Vitamin E hervor die Konsequenzen con FC-induzierten Schäden zu verringern [99]. Vitamin C besitzt demnach die Fähigkeit Mäuse vor tödlicher Gamma-Photonenstrahlung zu schützen - einer starken Quelle von OS [100]. Spurenelemente wie Zn2+, Cu1/2+, Se2+, Fe2/3+ und Mn2+ sind Kofaktoren wichtiger antioxidativer Enzyme. Die Ergänzung von Selen [101] konnte teilweise oxidativen Stress und Spermazellenschäden in FC-behandelten Zellen wiederherstellen.
Mn2+ scheint sehr wichtig zu sein, da es als Kofaktor der mitochondrialen SOD2 die erste Schutzbarriere gegen O2− ist und somit vor Schäden durch freie Radikale an der mDNA schützt. Deswegen muss die Menge an Spurenelementen in der Zelle ausreichend sein. Detaillierte Forschung bezüglich Fe2/3+ und Cu1/2+ ist notwendig um herauszufinden ob deren Ergänzung die Fenton-Reaktion nicht verstärkt. Zitrat und andere Glykolyse-Inhibitoren können den "Wasserstoffdruck" in der ETC reduzieren und somit zu einem gewissen Grad LEC und OS vermindern.

(Anm. des Übersetzers: ketogene Ernährung und Fasten reduzieren ebenfalls die Entstehung von freien Radikale, Zucker dagegen erhöht die Menge an freien Radikalen massiv)

(b) Wiederherstellung des mitochondrialen Potenzials ΔΨm: Die Wiederherstellung des reduzierten mitochondrialen Potenzials könnte einer der wichtigen Schritte zur Wiederherstellung eines funktionierenden regulatorischen Gleichgewichts in FC-Patienten sein; jedoch ist dies keine triviale Aufgabe. Auf der einen Seite könnte die Reduzierung von OS zur Wiederherstellung von ΔΨm beitragen; auf der anderen Seite scheinen die Gründe zur Öffnung des PTP komplexer und benötigen weitere Forschung. Punkte von Interesse sind die Reaktivierung des HIF-1α Systems, die Reduzierung der intrazellulären und -mitochondrialen Ca2+ Konzentration, Wiederherstellung des Membranpotenzials ΔV sowie Wiederherstellung des intrazellulären Mg2+ sein, alle tragen zur Schließung des PTP bei. Cyclosporine A und Metformin wird die Eigenschaft zugeschrieben PTPs zu schließen [102, 103] und vor OS zu schützen[102, 104–106]; daher sind dies interessante Substanzen für eine mögliche FCAB Behandlung.



(c) Ergänzung der von FCs chelatierten uni- und bivalenten Kationen: die Rolle der uni- und bivalenten Kationen wurde teilweise bereits unter Punkt A behandelt. Zusätzlich muss die Rolle von Mg2+ und K+ erörtert werden. Beide Ionen besitzen hohe intrazelluläre Konzentrationen (Mg2+: 20x und K+ 40x höher als extrazellulär). K+ wird wahrscheinlich aus der Zelle entfernt indem die redox-sensitiven Kv1.5 Kanäle durch den oxidativen Stress geöffnet werden. Mg2+ wird stark von FCs chelatiert, aber womöglich entkommt es auch aus den Zellen durch einem unerkannten Mechanismus. Die Nahrungsergänzung muss dien regulatorischen Effekt der Nieren berücksichtigen, welche Überdosen beider Kationen mit dem Urin ausscheidet. Deswegen werden kleine aber häufige Dosen empfohlen um den eine etwas höhere Konzentration beider Ionen im Blutplasma zu erreichen. Dies ermöglicht es das Konzentrationsgefälle über der Zellmembran zu reduzieren und somit den Eintritt in die Zelle zu erleichtern.




(d) Unterstützung der mitochondrialen Replikation in der Zelle - schwer geschädigte in die Apoptose (Anm. des Übersetzers: Mitophagie) treiben und Proliferation der gesunden Mtochondrien: den mitochondrialen Austausch unterstützen (entfernen der zerstörten und Replikation der gesunden) ist der notwendige Weg im Fall von irreversiblen mDNA-Schäden. Die Substanz welcher die Fähigkeit zugeschrieben wird die mitochondriale Biogenese zu fördern ist Pyrroloquinoline Quinone (PQQ) [107, 108]. Der Substanz wird auch zugeschrieben vor OS zu schützen [109].



(e) Permanente Entfernung der in Zellen akkumulierten FCs (falls diese Phänomen stattfindet): das Problem der FC-Akkumulation ist völlig präsent in der vorhandenen Forschung. Deswegen muss als erstes und dringend erörtert werden ob dieses Phänomen überhaupt und falls ja, in welchem Ausmaß, stattfindet. Die Entfernung von akkumulierten FCs kann auf zwei Arten stattfinden: mittels Cytochrom P-450 in den Mikrosomen und mittels verschiedenen Prozessen welche Moleküle außerhalb der Zelle entfernen können. Die Aktivierung der reduzierten Cytochrom Entgiftung in FCAB-Patienten könnte ein wichtiger Punkt sein. Auf der anderen Seite wurde die Ozonierung als eine effektive Methode beschrieben, ein FC der ersten Generation, Flumequine, aus flüssigem Wasser zu entfernen [110]. Deswegen könnte die Ozontherapie als Methode zur Verringerung der FCs im Körper geprüft werden.


(f) Regulierung der gestörten Epigenetik- und Enzymaktivität: jeder oben genannte Faktor trägt zur gestörten Genexpression bei und kann zu teufelskreis-ähnlichen Regulierungen führen welche verursacht, dass das neue regulatorische Gleichgewicht weit weg vom Optimum liegt. Falls dies der Hauptgrund für den chronischen Zustand von FCAB-Patienten ist, dann gibt es eine große Chance um Methoden für einen schnelle und effektive Behandlung zu finden. Nichtsdestotrotz ist das Problem von hoher Komplexität.

Interessenkonflikte
The authors declare that there is no conflict of interest regarding the publication of this paper.
Die Autoren erklären, dass keine Interessenkonflike bezüglich der Publikation dieser Studie existieren.



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Ansätze basieren auf Dr. Michalak et al, Selbsttherapie erfolgt in Eigenverantwortung, Verträglichkeiten variieren individuell, eine völlige Genesung ist nicht garantiert.


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