Die Biochemie der freien Radikale und die Folgen von oxidativem Stress

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Krabiwi
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Die Biochemie der freien Radikale und die Folgen von oxidativem Stress

#5645

Beitragvon Krabiwi » 23.06.2018, 15:38

Das Thema ist nicht floxspezifisch sondern generell für jeden Menschen relevant der möglichst gesund altern möchte.

Der oxidative Stress wird verursacht durch die erhöhte Menge an freien Radikalen aufgrund der beschädigten Mitochondrien, ist der Hauptschadensmechanismus, da dieser monate- oder gar jahrelang andauern kann selbst wenn das Medikament bereits längst aus dem Körper ist und langsam Mitochondrien, Zellen und somit Organe beschädigt. Ein freies Radikal ist ein reaktionsfreudiges Molekül, wenn es auf ein Protein (Bausteine der Zellen) trifft reagiert es mit diesem und beschädigt es, falls es nicht zuvor von einem Antioxidanz abgefangen und neutralisiert wird.

Man kann die folgenden Gleichungen aufstellen:

Menge an freien Radikalen < antioxidative Kapazität (SOD, GSH, Vit C etc) = gesund
Menge an freien Radikalen > antioxidative Kapazität (SOD, GSH, Vit C etc) = Zellalterung
Menge an freien Radikalen >> antioxidative Kapazität (SOD, GSH, Vit C etc) = oxidativer Stress = Zell- sowie mDNA-Schäden entstehen + oxidativer Stress erhöht sich = Teufelskreis --> Floxschadensmechanismus


Die Fluorchinlone-Moleküle haben eine metallbindende Wirkungsweise und ziehen u.a. das wichtige Magnesium wie ein Magnet aus den Zellen und Mitochondrien, was die innere Membran (und womöglich mDNA durch Hemmung der Topoisomerase) der Mitochondrien beschädigt. Logischerweise denkt man (insbesondere Ärzte welche die Biochemie nicht verstehen), dass nach Absetzen des Medikaments die schädlichen Nebenwirkungen abklingen sollten. Das ist ein fataler Irrtum, denn der mitochondriale Schaden, eine Mitochondriopathie, ist bereits angerichtet, die beschädigten und mutierten Mitochondrien sind nun Radikalkanonen, der Körper zerstört sich somit langsam selbst. Das ist auch der Grund für das oftmals verzögerte Auftreten von floxbedingen Symptomen.

Beschädigte Mitochondrien produzieren ein vielfaches an freien Sauerstoffradikalen, welche die körpereigenen antioxidativen Systeme überfordern und somit immer weiter, über Monate oder gar Jahre, Schäden an mDNA und Zellen anrichten was mit der Zeit zu chronischischen Organerkrankungen führt. Oxidativer Stress verlangsamt außerdem durch kontinuierliche Zellschäden den Heilungsprozess und hemmt wichtige Spurenelemente, da diese mit den Radikalen chemisch reagieren um diese zu reduzieren.

Grafische Übersicht der Reaktionsketten inkl. SOD:

The-path-of-ROS-Superoxide-radicals-.jpg




Übersicht der GSH-Kette (ohne SOD):

zahnrad_mech_standbild.png


Die wichtigsten Radikale im Detail, bei Flox sind einige (mindestens O2- und somit auch H2O2) oder gar alle pathologisch erhöht:


1. Superoxid O2-

In der mitochondrialen Atmungskette bei Erzeugung der Energie (ATP) entsteht als Nebenprodukt das Superoxid O2-, dieses kann durch die SOD (Superoxid Dismutase) neutralisiert werden, dabei entsteht jedoch das reaktive H2O2. Die SOD1 und SOD3 (Cofaktoren Kupfer, Zink) wirkt in der Zelle respektive außerhalb der Zelle (SOD3), die SOD2 (Cofaktor Mangan) wirkt im Mitochondrium, fängt die Radikale somit bereits direkt am Entstehungsort ein.
Je mehr Zucker und leichte Kohlenhydrate über Nahrung aufgenommen werden, desto größer ist die Menge an Sauerstoffradikalen. Bei der ketogenen (50-60% fettbasierten) Ernährung ist die Menge an O2- um rund 40% geringer. Das Superoxid hat eine wichtige Regulierungs- und Selektionfunktion im Körper in dem es schwache Zellen so weit beschädigt, dass diese vom Körper in die Apoptose geschickt werden, aber bei einer zu hohen Menge wie bei FC-Toxizität und Mitochondriopathie verursacht es oxidative Schäden an der mDNA und fördert die Entstehung von gefährlicheren Radikalen (HO, ONOO-) welche die Zellkern DNA mutieren können. Ein Teufelskreis aus oxidativem Stress kann entstehen. Je beschädigter und schwächer ein Mitochondrium, desto ineffizienter ist dessen Atmungskette und desto mehr O2- emittiert es.


2. Wasserstoffperoxid H2O2

Im zweiten Schritt muss das H2O2 zu H2O (Wasser) neutralisiert werden, hierzu hat der Körper folgende Mechanismen: Katalase (Cofaktor Eisen), Peroxidase (Prx) sowie Glutathion-Peroxidase (GPx, benötigt reduziertes Glutathion (GSH), Cofaktor-Selen), GSH wird bei dem Vorgang zu GSSG oxidiert.
O2- sowie H2O2 beschädigen die mDNA sobald SOD, Katalase und GPx wegen Cofaktoren- und GSH-Mangel nicht mehr funktionieren.

In dem Zusammenhang muss auch die Glutathion-Reduktase ansprechen, welches GSSG wieder zu GSH reduziert und somit wiederverwendbar macht. Die geschieht mittels den Stoffwechselprodukten FADH (Cofaktor Vitamin B2) und NADPH (Cofaktor Vitamin B3).


3. Hydroxyl-Radikal HO

Ein weiteres Radikal und Folgeprodukt von H2O2, das mittels der sog. Fenton-Reaktion (zweiwertiges Eisen reagiert mit H2O2) entstehen kann, ist das äußerst reaktive Hydoxyl-Radikal HO. Es ist gefährlicher als O2- und H2O2 und kann sogar die Zellkern DNA beschädigen und mutieren.
Der Körper hat keine internen Systeme um HO zu neutralisieren. Es muss daher mittels von außen über Nahrung zugeführter Ascorbinsäure (Vitamin C) neutralisiert werden.


4. Stickoxid-Radikal NO

Es wird für einige wichtige Organfunktionen wie z.B. der Entspannung von Arterien, Bronchien und Darm benötigt. Bei pathologischer Erhöhung richtet es jedoch Schäden an und hemmt Enzyme im mitochondrialen Stoffwechsel (Zitratzyklus) sowie Cytochom-C-Oxidase, es verursacht den sog. nitrosativen Stress. Die übermäßige Aufnahme von Nitrat über Kosmetik, Nahrung (vor allem Gemüse) und Trinkwasser (Düngemittel und Pestizid-Problematik) fördert die übermäßige Entstehung von NO.
Vitamin B12 hemmt die Entstehung von NO und ist daher wichtig um nitrosativen Stress sowie der Entstehung des Peroxynitrit-Anions vorzubeugen.


5. Peroxynitrit-Anion ONOO-

ONOO- ist ein Folgeprodukt der Reaktion von NO + O2- und wie HO äußerst reaktiv und gefährlich für die Zellkern DNA. Es hemmt ebenfalls Enzyme im mitochondrialen Stoffwechsel (Zitratzyklus) sowie Cytochom-C-Oxidase, im Gegensatz zu NO ist der Schaden am Mitochondrium jedoch irreversibel. Es kann von Vitamin C und Selen neutralisiert werden.


Ein Übermaß an HO und ONOO- können somit Zellkern DNA mutieren und Krebs verursachen. Generell erhöht oxidativer Stress das Risiko der Arteriosklerose, da diese durch die Oxidation von gesättigten Fettsäuren in den Arterien entsteht (Lipid-Peroxidation).

compounds-with-tyrosinase-inhibition-elastase-inhibition-and-dpph-radical-scavenging-activities-from-the-branches-of-distylium-racemosum-sieb-et-zucc-8-638.jpg


Umweltgifte, Medikamente (generell, selbst die harmlosen Aspirin und Paracetamol hemmen lokal die antioxidativen Schutzsysteme im Magen bzw. der Leber, FC's sind lediglich die Massenvernichtungswaffe), Strahlung, Rauchen sowie erhöhter Zuckerkonsum erhöht die Menge der freien Radikale und beschleunigen somit die Zellschädigung und somit -alterung.



Antioxidative Substanzen:

- Coenzym Q10 welches als Elektronentransporter die mitochondriale Atmungskette optimiert
- Glutathion, welches aus den Aminosäuren Cystein, Glutamin sowie Glycin besteht (Bestandteile von Protein Whey)
- schwefelhaltige Aminosäuren wie Cystein (respektive NAC) und Methionin
- Magnesium, kein direktes Antioxidant aber an der Glutathionbildung sowie 300 Enzymen beteiligt. Studien haben gezeigt, dass bei einem Magnesiummangel der oxidative Stress allgemein erhöht ist
- Alpha-Liponsäure, reaktiviert Vitamin C, Vitamin E sowie Glutathion
- Vitamin C mit Bioflavonoiden
- Vitamin E, wirkt außerhalb von Zellen an der Zellmembran
- Spurenelemente, vor allem Mangan, Zink, Selen und Kupfer. Eisen ist wichtig für die Katalase, spielt wegen der Fentonreaktion aber eine zwiespältige Rolle und sollte niemals hochdosiert (über 20 mg/d) werden
- Vitamin B2 und B3 reaktivieren im Rahmen der Glutathion-Reduktase aufgebrauchtes Glutathion (GSSG) zurück in seine reduzierte Form (GSH)


Vitalstoffe mit antioxidativer Wirkung:

- Resveratrol, enthalten in Rotwein (inbesondere Pinot Noir mit 10mg/l), starkes Antioxidanz in der Haut der Weintraube welches die Weintraube vor der Oxidation durch UV-Licht schützt
- Polyphenole
- Astaxanthin
- Curcumin
- Schwarzkümmel
- ...

superoxide-dismutase-SOD-can-reduce-stress-boost-body-antioxidant-defense-by-reducing-cellular-damage.jpg
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Aus der o.g. Biochemie kann man folgenden Basistherapieansatz ableiten:

A) die Menge freier Radikale verringern
- ketogene Ernährung mit 50-60% Fettanteil, Kohlehydrate bei 10-20%
- Autophagie und Mitophagie mittels regelmäßigem Fasten fördern, dauerhaft mittels Intervallfasten oder jährlichen Fastenphasen
- Entspannung und Meditation, mit sog. Alltagsstress schädigt man sich daher selbst, der sog. Burn-Out z.B. ist eine Folge des oxidativen Stresses im Gehirn, psychische Erkrankungen generell

B) die antioxidative Kapazität im Körper erhöhen
- mittels Ergänzung der o.g. Antioxidantien, Vitaminen und Spurenelemente die als Cofaktoren für die antioxidativen Schutzsysteme benötigt werden, orale Ergänzung oder bei diagnostizierten schwerwiegenden Mängeln auch intravenös. Bei oxidativem Stress ist der tägliche Vitamin- und Spurenelementbedarf logischerweise erhöht



Quellen:
http://www.gesundheits-lexikon.com/Anti ... -Radikale/
http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/ ... s.vlu.html
https://www.dr-kuklinski.info/publikati ... hismus.pdf
http://www.vitaminb12.de/nitrosativer-stress/
http://www.laborzentrum.org/dokumente/o ... ortrag.pdf
http://www.laborzentrum.org/dokumente/info.pdf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5112180/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5012517/
Zuletzt geändert von Krabiwi am 06.07.2018, 13:42, insgesamt 3-mal geändert.


Übersicht: viewtopic.php?f=35&t=749

Ansätze basieren auf Dr. Michalak et al, Selbsttherapie erfolgt in Eigenverantwortung, Verträglichkeiten variieren individuell, eine völlige Genesung ist nicht garantiert.

Glühwürmchen
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Re: Die Biochemie der freien Radikale und die Folgen von oxidativem Stress

#5650

Beitragvon Glühwürmchen » 24.06.2018, 06:35

Dei Rolle derFluorchinolone bei der Produktion der freien Radikale möchte ich hier ergänzen:

E. YAZAR and ° B. TRAS
Effects of fluoroquinolone antibiotics on hepatic superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities in healthy and experimentally induced peritonitis mice*
Revue Méd. Vét., 2001, 152, 3, 235-238
http://www.revmedvet.com/2001/RMV152_235_238.pdf

It is stated that fluoroquinolones produce reactive oxygen
species (ROS) (singlet oxygen ; 1O, superoxide radical ; O2-,
hydroxyl radical ; -OH and hydrogen peroxide ; H2O2) in
phagocytic cells [6, 13, 19, 21], also, side effects of these
drugs such as phototoxicity [3, 30, 31] and cartilage damage
[35] may related to producing of ROS.

In sepsis and endotoxic shock, ROS
cause hepatocelluler damage being initiated by induced activation
of neutrophils and Kupffer cells. These metabolites
may also become toxic to tissues by initiating lipid peroxidation.
Cells are protected from ROS damage by a chemical
and superoxide dismutase (SOD), glutathione peroxidase
(GPX) and catalase enzymes called antioxidant enzymes [27,
28]. SOD catalyzes the dismutation of two superoxide radicals
to O2 and H2O2 [33]. GPX detoxifies H2O2 to H2O and
O2, and converts lipid hydroperoxides to nontoxic alcohols

[9, 40].





E. YAZAR und ° B. TRAS
Auswirkungen von Fluorchinolon-Antibiotika auf hepatische Superoxiddismutase und Glutathionperoxidase-Aktivitäten bei gesunden und experimentell induzierten Peritonitis-Mäusen*.
Revue Méd. Vét., 2001, 152, 3, 235-238
http://www.revmedvet.com/2001/RMV152_235_238.pdf

Es wird festgestellt, dass Fluorchinolone reaktiven Sauerstoff produzieren.
Spezies (ROS) (Singulett-Sauerstoff; 1O, Superoxid-Radikal; O2-,
Hydroxylrest; -OH und Wasserstoffperoxid; H2O2) in
phagozytischen Zellen[6, 13, 19, 21], auch Nebenwirkungen dieser
Medikamente wie Phototoxizität[3, 30, 31] und Knorpelschäden
35] kann sich auf die Herstellung von ROS beziehen.

Bei Sepsis und endotoxischem Schock, ROS
Hepatocellulerschäden verursachen, die durch induzierte Aktivierung ausgelöst werden.
von Neutrophilen und Kupffer-Zellen. Diese Metaboliten
kann durch die Einleitung der Lipidperoxidation auch für das Gewebe giftig werden.
Die Zellen werden durch eine Chemikalie vor ROS-Schäden geschützt.
und Superoxiddismutase (SOD), Glutathionperoxidase
(GPX) und Katalase-Enzyme, die als antioxidative Enzyme bezeichnet werden[27,
28]. SOD katalysiert die Dismutation von zwei Superoxid-Radikalen
zu O2 und H2O2[33]. GPX entgiftet H2O2 zu H2O und
O2 und wandelt Lipidhydroperoxide in ungiftige Alkohole um.






Das Problem ist, dass die Fluorchinolone, im unteren Artikel wird Ofloxacin beschrieben, die Schutzmechanismen des Körpers gegen den oxidativen Stress verringern.

Li Q, Peng S, Sheng Z, Wang Y.
Ofloxacin induces oxidative damage to joint chondrocytes of juvenile rabbits: excessive production of reactive oxygen species, lipid peroxidation and DNA damage.
Eur J Pharmacol. 2010 Jan 25;626(2-3):146-53. Epub 2009 Oct 7.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19818344

... It was observed that ofloxacin induced a concentration-dependent increase in intracellular reactive oxygen species production, which may be an early mediator of ofloxacin cytotoxicity. Similarly, ofloxacin resulted in a significant lipid peroxidation, revealed by a concentration-dependent increase in the level of thiobarbituric acid reactive substances. At the same time, ofloxacin induced DNA damage in a concentration-dependent manner for 24h measured by comet assay, which may be a cause for overproduction of reactive oxygen species. Furthermore, antioxidant enzyme activities, such as glutathione peroxidase (GPx), catalase and superoxide dismutase (SOD), were rapidly decreased after treatment with ofloxacin. In addition, SOD decline and reactive oxygen species production were strongly inhibited, and the loss in cell viability was partly abated by additional glutathione (GSH), N-acetylcysteine (NAC) and dithiothreitol (DTT). In conclusion, these results clearly demonstrated that ofloxacin could induce oxidative stress, lipid peroxidation and DNA oxidative damage to chondrocytes.


Es wurde beobachtet, dass Ofloxacin einen konzentrationsabhängigen Anstieg der intrazellulären Produktion reaktiver Sauerstoffspezies induzierte, was ein früher Vermittler der Ofloxacin-Zytotoxizität sein kann. Ebenso führte Ofloxacin zu einer signifikanten Lipidperoxidation, die sich durch einen konzentrationsabhängigen Anstieg des Gehalts an Thiobarbitursäure-reaktiven Substanzen zeigte. Gleichzeitig verursachte Ofloxacin eine konzentrationsabhängige DNA-Schädigung für 24 Stunden, die durch den Komet-Assay gemessen wurde, was eine Ursache für die Überproduktion von reaktiven Sauerstoffspezies sein kann. Darüber hinaus wurden die antioxidativen Enzymaktivitäten, wie z.B. Glutathionperoxidase (GPx), Katalase und Superoxiddismutase (SOD), nach der Behandlung mit Ofloxacin rasch reduziert[/color] Außerdem wurde der SOD-Rückgang und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies stark gehemmt, und der Verlust an Zelllebensfähigkeit wurde teilweise durch zusätzliches Glutathion (GSH), N-Acetylcystein (NAC) und Dithiothreitol (DTT) verringert. Zusammenfassend konnten diese Ergebnisse eindeutig zeigen, dass Ofloxacin oxidativen Stress, Lipidperoxidation und DNA-Oxidationsschäden an Chondrozyten hervorrufen kann.

*Edit Schorsch

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Re: Die Biochemie der freien Radikale und die Folgen von oxidativem Stress

#5651

Beitragvon Krabiwi » 24.06.2018, 09:01

Danke für die Ergänzung. FC's erhöhen mittels Mitochondrienschäden die freien Radikale und verringern gleichzeitig die antioxidative Kapazität.

Dr. Michalak et al formuliert es wie folgt bzgl GSH:

"Many papers present the existence of OS induced by FQs, for example, Pouzaud et al. [73] measured the redox status change of immortalized rabbit tendon cells as a response to pefloxacin, ofloxacin, LEV, and CIP. All FQs showed moderate cytotoxicity on tendon cells after 24 h and more severe, significant toxicity after 72 h. The intracellular redox potential has been reduced slightly but significantly after 72 h even at concentrations 1 uM (~10 uM is the therapeutic one) and strongly reduced at concentrations 1 mM (100x higher than therapeutic ones). ROS production has increased slightly (~25%) but significantly at therapeutic conditions and strongly (~150%) at 100 uM (10x higher than therapeutic ones). The intracellular GSH concentration was reduced by 20–50% even at 0.01 uM concentrations (1000x smaller than therapeutic ones), and the collapse (decrease in 50–90%) in GSH was observed at 1 mM. The question arises if the GSH depletion is connected only with the increased H2O2 generation or also with a reduced activity of GSH-reductase which restores the reduced form of GSH (GSSG + NADPH2 → 2GSH + NADP)"


"Viele Papiere stellen die Existenz von OS dar, die durch FQs induziert werden, z.B. Pouzaud et al.[73] messen die Redox-Statusänderung von immortalisierten Kaninchensehnenzellen als Reaktion auf Pefloxacin, Ofloxacin, LEV und CIP. Alle FQs zeigten eine moderate Zytotoxizität auf Sehnenzellen nach 24 h und eine stärkere, signifikante Toxizität nach 72 h. Das intrazelluläre Redoxpotential wurde leicht, aber signifikant nach 72 h sogar bei Konzentrationen von 1 uM (~10 uM ist die therapeutische) und stark reduziert bei Konzentrationen von 1 mM (100x höher als die therapeutische). Die ROS-Produktion hat leicht zugenommen (~25%), aber signifikant bei therapeutischen Bedingungen und stark (~150%) bei 100 uM (10x höher als bei therapeutischen). Die intrazelluläre GSH-Konzentration wurde sogar bei 0,01 uM-Konzentrationen um 20-50% reduziert (1000x kleiner als bei therapeutischen), und der Kollaps (Rückgang bei 50-90%) bei GSH wurde bei 1 mM beobachtet. Es stellt sich die Frage, ob die GSH-Verarmung nur mit der erhöhten H2O2-Erzeugung oder auch mit einer reduzierten Aktivität der GSH-Reduktase verbunden ist, die die reduzierte Form von GSH wiederherstellt (GSSG + NADPH2 → 2GSH + NADP)".

*Edit Schorsch

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5632915/
Übersicht: viewtopic.php?f=35&t=749

Ansätze basieren auf Dr. Michalak et al, Selbsttherapie erfolgt in Eigenverantwortung, Verträglichkeiten variieren individuell, eine völlige Genesung ist nicht garantiert.

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Re: Die Biochemie der freien Radikale und die Folgen von oxidativem Stress

#8248

Beitragvon Krabiwi » 15.11.2018, 01:15

Es wurde offenbar jüngst ein neues antioxidatives Enzym entdeckt, die sog. Superoxid Oxidase (SOO). Im Gegensatz zur bekannten Superoxid Dismutase (SOD) wandelt sie die ROS nicht in das freie Radikal H2O2 um, sondern oxidiert die ROS direkt zurück zu O2 und überträgt das Elektron an das Coenzym Q10. Es wird vermutet, dass die SOO bereits in den Mt stattfindet, muss es auch logischerweise wenn sie das Elektron zurück an die Atmungskette gibt.

Es gibt leider noch kaum Infos dazu, sehr wichtig wäre es zu wissen welche Cofaktoren und Spurenelemente daran beteiligt sind (es würde mich nicht Wundern wenn es Magnesium ist, aber das ist Spekulation), um diese gezielt zu ergänzen. Die SOO wäre unterm Strich ein besserer Schutz als die SOD2 für die mDNA vor ROS.


http://www.unibe.ch/aktuell/medien/medi ... x_ger.html

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29915379
Übersicht: viewtopic.php?f=35&t=749

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